导读：在2019年的夏季和秋季，一些癌症患者经历了治疗中断。原因是长春花碱和长春新碱的药物短缺，这是几种癌症的基本化疗药物。这些药物没有替代品，其是从马达加斯加长春花植物Catharanthus roseus的叶子中分离出来的——由来自植物的两种活性成分：长春藤碱和凯瑟琳（catharanthineu）共同形成长春花碱，用于抑制癌细胞的分裂。虽然这种植物很常见，但需要超过2000公斤的干叶才能生产1克长春花碱。2019年持续到2021年的2019年短缺主要是由于这些成分供应的延迟造成的。

由DTU研究人员领导的跨学科国际科学家团队对酵母进行了基因工程改造，以产生长春藤碱和凯瑟琳嘌呤。他们还设法纯化并结合两种前体以形成长春花碱。因此，科学家们发现了一种新的合成方法来制造这些药物，研究结果于8月31日发表在国际知名杂志《Nature》上。

研究背景

在过去的几年里，市场上出现了几次相关癌症药物短缺的事件。我们可以预测它们将会发生得更频繁，很可能很快会再次发生。当然，我们设想为这些分子和其他分子建立新的供应链。目前，这一结果只是一个概念证明，在升级和进一步优化工厂等以具有成本效益的方式生产成分方面还有很长的路要走。

该研究可能会产生新的vindoline，catharanthine和其他生物碱来源，这些生物碱完全独立于影响作物种植的因素，如植物病害和自然灾害。由于制造这些化合物的基本成分是面包酵母和简单的可再生底物，如糖和氨基酸，因此生产也不太容易受到流行病和全球物流挑战的影响。

抗癌药物可能的新供应链

长春花碱属于所谓的单萜吲哚生物碱（MIAs），其具有很强的生物活性，可用于治疗各种疾病。然而，它们也是高度复杂的分子，因此难以合成生产。这项研究旨在证明研究人员可以做到这一点。

科研人员张杰说“为了证明微生物制造所有MIA的可行性，我们选择了植物化学中已知的最复杂的化学物质之一。2015年开始时，我们并不知道制造长春花碱所需的全部途径。也没有意识到社会将会面临的短缺情况。这是我们所知道的最长的途径，我们知道它可能编码了30多岁的酶促反应。最大的挑战是如何对单个酵母细胞进行30多个步骤的编程，同时仍然确保重新编程的细胞能够根据需要发挥作用，同时能够维持自身。这也是我们研究的主要挑战和最重要的部分。”

31步长春花碱的研究过程复杂的，幸运的是，成功了。该研究是第一项证明这些抗癌基本药物的全新供应链的研究，还展示了插入微生物细胞工厂的最长的生物合成途径或“装配线”。

研究进展与结果

该团队进行了56次基因编辑，将31步生物合成途径编程到面包酵母中。虽然这项工作很困难，并且需要更多的工作，但酵母细胞将成为一个可扩展的平台，用于在未来产生3，000多种自然发生的MIA和数百万种新的自然类似物。据说，现在该平台生产的许多新的必需MIA中，就有化疗药物长春新碱，伊立替康（irinotecan）和托泊替康（topotecan）。所有这些都与长春花碱一起出现在世界卫生组织的基本药物清单上。

该研究进一步强调了合成生物学的最新发展，其中工程酵母用于药物生产。细胞工厂现在可以生产的其他分子包括治疗癌症，疼痛，疟疾和帕金森病的潜在药物。使用廉价和可再生的基质生产来自工业规模发酵罐工厂的药物可以缓解未来的短缺，并创造一个独立于养殖或稀有生物的更可持续的经济。

Jay D. Keasling举了个例子：2003年，他成功地设计了大肠杆菌，以产生抗疟疾药物青蒿素的前体。后来，他将设计进入酵母细胞的整个途径，就像酵母细胞现在可以用来生产vindoline和catharanthine一样。他说：“我们在酵母中构建的代谢途径是微生物中重建的最长的生物合成途径。这项工作表明，长而复杂的代谢途径几乎可以从任何生物体中获取到，并在酵母中进行重构，以提供急需的治疗方法。由于酵母本质上是可扩展的，这种工程酵母有朝一日可以提供长春花素以及该天然产品家族中的3，000种其他相关分子。这不仅会增加这些产品的供应并降低消费者的成本，而且生产也是环保的，因为它消除了从敏感生态系统中收获有时稀有植物以获得分子的需要。”

参考资料：

https://phys.org/news/2022-09-anti-cancer-drug-brewed-reprogrammed-yeast.html

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05157-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。