1、PARP抑制剂二线维持治疗OS大讨论：To be or not to be？

11月11日，GSK宣布在美国境内尼拉帕利（niraparib）用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗的适应证将限制在gBRCA突变患者。这项适应证的调整是基于尼拉帕利在欧美国家开展的3期NOVA临床研究的最终OS结果，表明BRCA野生型铂敏感复发卵巢癌患者在接受尼拉帕利维持治疗之后，总生存期（OS）没有看到获益。

哗众取宠易，专业冷静难。PARP抑制剂相关的学术内容相较来说比较复杂，很多人一看到这样的新闻，尤其国外新闻，不明就理就进行一通胡乱解读，肆意传播焦虑，导致不少患者和家属紧张茫然。

到底应该怎么解读这件事?

在上述的新闻中，有3个关键词：

美国境内：仅限于美国地区的适应证调整。也就是说对于尼拉帕利在中国的铂敏感复发卵巢癌维持治疗适应证和医保报销政策没有影响。

很多人其实没发现，对于铂敏感复发卵巢癌维持治疗，尼拉帕利适应证在中国与美国其实是不同的：

中国获批适应证推荐剂量为根据基线体重和血小板计数采用的个体化起始剂量（Individualized Starting Dose, ISD）。基线体重<77Kg或者血小板计数<150,000/μL的患者，采用200mg/天；基线体重≥77Kg并且血小板计数≥150,000/μL的患者，采用300mg/天。

美国获批适应证推荐剂量为300mg/天固定起始剂量（Fixed Starting Dose, FSD）。

铂敏感复发：适应证的调整，仅限于复发维持治疗，将铂敏感复发卵巢癌维持治疗的适应证限制在gBRCA突变患者，对于一线维持治疗没有任何影响。也就是说，新诊断的患者一线维持不管有没有BRCA突变仍然均可进行尼拉帕利维持治疗。

基于在欧美国家开展的NOVA研究OS结果：尼拉帕利在复发维持方面的临床研究，欧美有NOVA，中国有NORA，二者是完全不同的，不仅是入组人群不同这么简单，中国个体化起始剂量ISD和欧美固定起始剂量的不同非常值得关注。此处我们稍后再进行详细解读。

仔细看后面的分析会发现，个体化起始剂量明显是更适合中国患者人群的。

尼拉帕利属于PARP抑制剂，近年来，PARP抑制剂在卵巢癌的治疗中获得了广泛的运用。2014年，第一款PARP抑制剂首次获得FDA批准，用于治疗化疗后多次复发的卵巢癌晚期患者，拉开PARP抑制剂上市的序幕。此后又作为维持治疗备受关注，其中尼拉帕利的获批标志着PARP抑制剂首次从BRCA突变人群扩展到BRCA野生型患者的维持治疗，推动了整个PARP抑制剂研发领域的进步。如今作为维持治疗，PARP抑制剂也已推进到了一线使用，帮助延缓卵巢癌患者复发。目前全球有6款PARP抑制剂已经上市。

雪崩的时候，没有一片雪花是无辜的。尼拉帕利所遇到的问题，所有PARP抑制剂可能都会遇到。事实上它们都已经遇到了，只不过有的沉默，有的选择了避而不谈，毕竟这个领域临床研究不少，都搞清楚并不容易。

客观地说，在BRCA野生型复发卵巢癌的维持治疗临床研究中，目前所有PARP抑制剂以及抗血管生成药物贝伐珠单抗，均看不到OS的获益。

Study-19是奥拉帕利（olaparib）二线维持治疗的临床研究，对BRCA野生型患者的OS分析结果表明，奥拉帕利治疗组中位OS为24.5个月，对照组为26.6个月，奥拉帕利略短于对照组，两组的差异无显著统计学差异（HR 0.83, 95% CI 0.55-1.24, p=0.37)[1] 。当年奥拉帕利在铂敏感复发卵巢癌维持治疗适应证的获批是基于Study-19这项研究的PFS结果，但至今没有显示OS获益。

有人会提到另一项OPINION研究，说这项研究中non-gBRCAm铂敏感复发患者有中位OS结果，但是这项研究是一项奥拉帕利单药维持的3B期、单臂的临床，也就是说没有对照组。没有对照的临床研究，也不能证实有OS获益。还有另外一个L-MOCA研究，虽然是在中国人群中进行的研究，但只是单臂试验，而且也是以PFS作为终点，并没有OS数据。 

ARIEL-3是芦卡帕利（rucaparib）二线维持治疗的临床研究。对BRCAwt患者的OS分析同样没有看到芦卡帕利的OS优势，在LOH高表达和LOH低表达两个亚组中，芦卡帕利治疗组的中位OS分别为36.8个月和28.6个月，都低于对照组（分别为44.7个月和32.6个月）。

此外，抗血管生成药物贝伐珠单抗用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗也没有显著的OS获益。

所以，在都没有OS获益的情况下，其他的帕利也很可能会和尼拉帕利面临同样的调整，预测其他的PARP抑制剂也可能会步尼拉帕利在美国的后尘。

2、不能因为没有看到OS获益，就简单认为治疗无效

需要指出的是，虽然OS是评判肿瘤治疗是否有效的金标准，但不能因为在临床试验结果中没有看到OS获益，就简单地认为药物无效。

临床试验的设计学问很大，严格来说，要想看OS获益，临床试验需要以OS为主要终点。

如果一项3期临床试验不是以OS为主要终点，而是以PFS为主要终点， 那么在试验过程中，如果患者的病情发生了进展，变严重了，理论上这个患者已经完成了临床试验，即便是分到对照组的患者，也会被允许使用测试用药。

在这样的情况下，这些患者只是延迟了使用测试药物的时间，属于“亡羊补牢”，可能为时未晚。

事实上，所有的PARP抑制剂临床研究都是以PFS为主要研究终点的。

尼拉帕利欧美地区的NOVA二线维持临床研究，是“亡羊补牢”的最佳例子。对于参试者来说，临床试验结束了，但治疗并没有结束。 于是，有不少对照组患者其实也使用了PARP抑制剂，只是晚用了5个月左右。

NOVA研究中存在较高比例的数据缺失和安慰剂组高交叉率情况，使得对OS结果的解释受到挑战。第一是数据缺失，有25%患者无法获得进展后的数据。第二是后续接受PARPi治疗，安慰剂组有25%，尼拉帕利组有13%。

所以如果根据NOVA试验的结果，就认为尼拉帕利对卵巢癌的二线维持治疗无效，就太简单粗暴了。

那么对于预后最为严峻的BRCA野生型患者来说，对她们的铂敏感复发维持治疗，还存在OS获益的希望吗？

需要指出的是，尼拉帕利在中国也在进行铂敏感复发维持治疗的3期临床研究，也就是我们在开始提到的NORA研究。也正是基于NORA研究的结果，2019年国内批准了尼拉帕利的第一项适应证，基于基线体重和血小板计数的个体化起始剂量的铂敏感复发卵巢癌维持治疗：基线体重＜77Kg或者血小板计数＜150,000/μL的患者，采用200mg/天；基线体重≥77Kg并且血小板计数≥150,000/μL的患者，采用300mg/天。这在国际上也是首创。

那来对比下中国NORA研究个体化起始剂量，和欧美NOVA研究固定起始剂量，带来的安全性和疗效的区别。

尼拉帕利个体化起始剂量（ISD）相比固定起始剂量（FSD）安全性更优：

①尼拉帕利ISD相比 FSD 3/4级不良反应发生率降低：

a 中性粒细胞计数降低的类别包括中性粒细胞计数降低和中性粒细胞減少症。NORA研究未报告发热性中性粒细胞减少症。

b 贫血的类别包括贫血和血红蛋白计数降低。

c 血小板计数降低的类别包括血小板计数降低和血小板减少症。 

d 血小板减少症的类别包括血小板减少症和血小板计数降低。

e 中性粒细胞減少症的类别包括中性粒细胞減少症，中性粒细胞计数降低和发热性中性粒细胞减少症。

②尼拉帕利ISD相比FSD耐受性更好，低终止率有望带来患者更多临床获益。

 

TIPS

ISD vs. FSD：

FSD剂量高，但并不是“足量”，而是一刀切；

ISD剂量不只考虑了患者体重，还考虑了患者的血小板指标，是个性化治疗；

药物不是吃得越多越好，最合适的治疗，才是最好的治疗。

尼拉帕利ISD相比FSD显示更好的PFS获益趋势

据了解， NORA研究中，尼拉帕利ISD已在整体人群中观察到OS获益趋势，尼拉帕利ISD对比安慰剂组死亡风险下降36%，根据BRCA状态分层的OS数据结果近期也即将公布。期待看到这项研究是否能解开BRCA野生型患者最为关切的OS获益难题。

3、PARP抑制剂的一线使用其实更重要

PARP抑制剂在2018年（奥拉帕利）和2020年（尼拉帕利）推进到一线维持治疗，这才是目前的主要市场。

卵巢癌是女性生殖系统比较常见的恶性肿瘤。在过去20年间，全球卵巢癌的死亡率出现了下降趋势，从2012年至2020年，卵巢癌死亡率在美国预测下降15％，在欧洲和日本下降10% [4, 5]。促进卵巢癌死亡率下降的一大原因，是有了更多的治疗手段。

但是在PARP抑制剂到来之前，一线治疗后获得临床治愈的比例还是很低：有数据表明，只有3.3%的2／3期患者和1.3%的4期患者，在一线治疗后能达到临床治愈（5年不复发）[6]。

PARP抑制剂推进到一线维持治疗之后，患者无进展生存期得到大大延长，预计临床治愈也将成为更多可能。因此对于占卵巢癌患者中绝大多数的BRCA野生型患者来说，提升这部分患者的生存获益将至关重要。

BRCA野生型晚期卵巢癌的特点是预后差，尤其是其中的HRD阴性患者预后最差。那么，这部分患者除了规范手术和化疗之外，其实更需要在一线时使用维持治疗提升疗效。

此处再来看尼拉帕利的另一项在中国人群中的大型3期临床研究，用于一线维持治疗的PRIME研究：

①PRIME研究对比了尼拉帕利一线维持治疗和安慰剂的效果，对于BRCA野生型卵巢癌，尼拉帕利维持治疗可使mPFS显著延长11个月，风险比为0.48（95% CI：0.34-0.67），p<0.001。[7]

②针对预后极差的HRD-卵巢癌，84.2%的患者在尼拉帕利单药一线维持之后达铂敏感状态。相比之下，安慰剂组仅为37%。

铂敏感状态者如果复发，使用含铂双药化疗的疗效远超单药化疗。尼拉帕利单药一线维持治疗之后，更多比例患者可达铂敏感复发状态，这为复发后进一步治疗提供坚实基础，有助于OS获益。

图.尼拉帕利单药一线维持使84.2%的HRD-患者达到铂敏感复发状态

PRIME研究中OS数据尚未成熟，仍在随访中，但初步结果已经观察到尼拉帕利ISD有OS获益趋势。

表：尼拉帕利ISD一线维持治疗有OS获益趋势：

4、逆行增长的卵巢癌死亡率：中国更需要提高治疗的可及性

虽然全球卵巢癌死亡率持续下降，但中国有着比较特殊的国情， 在1990至2019年之间，卵巢癌死亡率持续上升，每年增长的幅度为0.76% [8]。

死亡率每增加一个百分点，意味着有2000个患者会失去生命，2000个家庭会陷入痛苦。

作为复发维持治疗，PARP抑制剂在BRCA野生型患者人群中是否有OS获益，在中国人群NORA研究OS结果出炉前这还是一个有争议的问题。但是，假设没有OS获益，那么这些预后更差的患者其实更应该在一线就进行维持治疗！

最后，期待基于个体化起始剂量的NORA和PRIME研究OS数据尽快成熟，也希望PARP抑制剂能够抑制卵巢癌死亡率在中国的增长。

参考文献：

[1] J. A. Ledermann, P. Harter, C. Gourley, M. Friedlander, I. Vergote, G. Rustin, et al., "Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial," The lancet oncology, vol. 17, pp. 1579-1589, 2016.

[2] X. H. Wu, J. Q. Zhu, R. T. Yin, J. X. Yang, J. H. Liu, J. Wang, et al., "Niraparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer using an individualized starting dose (NORA): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial☆," Annals of Oncology, vol. 32, pp. 512-521, 2021.

[3] M. R. Mirza, B. J. Monk, J. Herrstedt, A. M. Oza, S. Mahner, A. Redondo, et al., "Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer," New England Journal of Medicine, vol. 375, pp. 2154-2164, 2016.

[4] M. Malvezzi, G. Carioli, T. Rodriguez, E. Negri, and C. La Vecchia, "Global trends and predictions in ovarian cancer mortality," Annals of Oncology, vol. 27, pp. 2017-2025, 2016/11/01/ 2016.

[5] M. Dalmartello, C. La Vecchia, P. Bertuccio, P. Boffetta, F. Levi, E. Negri, et al., "European cancer mortality predictions for the year 2022 with focus on ovarian cancer," Annals of Oncology, vol. 33, pp. 330-339, 2022/03/01/ 2022.

[6] B. You, L. Van Wagensveld, M. Tod, G. S. Sonke, H. M. Horlings, R. F. P. M. Kruitwagen, et al., "Low probability of disease cure in advanced ovarian carcinomas before the PARP inhibitor era," British Journal of Cancer, vol. 127, pp. 79-83, 2022/07/01 2022.

[7] N. Li, J. Zhu, R. Yin, J. Wang, L. Pan, B. Kong, et al., "Efficacy and safety of niraparib as maintenance treatment in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer using an individualized starting dose (PRIME Study): A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (LBA 5)," Gynecologic Oncology, vol. 166, pp. S50-S51, 2022/08/01/ 2022.

[8] Z. Wang, E. Guo, B. Yang, R. Xiao, F. Lu, L. You, et al., "Trends and age-period-cohort effects on mortality of the three major gynecologic cancers in China from 1990 to 2019: Cervical, ovarian and uterine cancer," Gynecologic Oncology, vol. 163, pp. 358-363, 2021/11/01/ 2021.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）

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