肿瘤微环境(TME)为癌症的发生和发展提供了一个重要的生态位，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤微环境的重要组成部分。炎症细胞和介质是TME的关键通用成分，而TAMs已成为炎症和癌症之间联系的范例。当被适当激活时，巨噬细胞可以介导癌细胞的吞噬作用和细胞毒性肿瘤的杀死，并与先天和适应性免疫系统的组成部分进行有效的双向相互作用。因此，它们已成为癌症治疗中的治疗靶点。鉴于骨髓单核细胞不断被招募到肿瘤组织中，巨噬细胞随着嵌合抗原受体效应细胞的发展而成为细胞治疗的候选细胞。以巨噬细胞为中心的治疗策略有潜力与肿瘤学设备中现有的工具相补充和协同。

巨噬细胞通过介导肿瘤杀伤活性和诱导适应性免疫反应，在化疗、放疗和单克隆抗体（单克隆抗体）的抗肿瘤活性中发挥重要作用。此外，它们通过表达抑制性反受体(如PDL1和PDL2)，从而抑制适应性免疫应答。

01、巨噬细胞分类

根据巨噬细胞被激活的方式，可以分为M1-like（抗肿瘤特性），或M2-like（促癌特性）。在许多实体肿瘤中，M2-like巨噬细胞的优势与较差的预后相关，但在某些肿瘤类型中，强的M1-like分布与较好的预后相关。

TAMs的促肿瘤功能和免疫抑制活性    

02、传统癌症治疗中的TAMs

巨噬细胞在不同抗癌方式的活性中具有重要的双重作用，包括化疗、放疗、抗血管生成和激素疗法以及免疫检查点阻断（ICB）等免疫疗法。一些选定的化学治疗剂诱导肿瘤抗原和辅助分子的释放，这一过程称为免疫原性细胞死亡，使巨噬细胞参与一个富有成效的癌症-免疫循环。其他细胞减灭疗法则通过消耗巨噬细胞来靶向它们。选定的抗癌药物可以逆转TAM极化，从而提高对治疗的反应，在这种情况下，巨噬细胞通过抗癌治疗促进激活适应性免疫反应，通过协同杀死肿瘤细胞，并通过自身成为一个靶点。肿瘤浸润性白细胞是选定单克隆抗体抗肿瘤活性的关键角色，这些单克隆抗体通过触发免疫细胞——特别是TAMs——表达免疫球蛋白G来杀死肿瘤细胞和吞噬细胞。TAMs的密度经常与肿瘤组织中的血管密度相关，因为TAMs既分泌又积极响应血管生成生长因子，主要是血管内皮生长因子（VEGF）。因此，抗血管生成治疗的活性受到TAMs的调节。VEGF拮抗剂诱导血管正常化，并同时重塑TAM表型，而骨髓细胞通过代偿途径如组织蛋白酶B和血管生成素2(ANG2)介导对抗血管生成治疗的耐药性。

巨噬细胞表达的髓系检查点和其他抑制性受体

03、TAMs和ICB免疫治疗     

释放T细胞介导的1型免疫反应是ICB免疫疗法的基石。骨髓单核细胞是免疫抑制回路的主要协调者，是对ICB反应的重要决定因素，并且与耐药性和这种治疗的资格密切相关。 骨髓单核细胞是对ICB原发性和适应性抗性的肿瘤外源性途径的一部分，通过表达几种免疫抑制分子，包括检查点配体。据报道巨噬细胞表达PD1与其对肿瘤细胞的吞噬活性呈负相关。有趣的是，骨髓单核细胞表达其他反受体，这些反受体与T细胞和自然杀伤(NK)细胞表达的负调节因子相互作用。 组织结构在决定巨噬细胞在ICB中的作用方面很重要。例如，在三阴性乳腺癌中，不同的骨髓细胞谱——包括中性粒细胞和巨噬细胞，介导对ICB的抗性，肝转移灶中的肝巨噬细胞通过消除T细胞负调节对全身免疫疗法的反应性。胸膜腔和腹膜腔代表免疫抑制微环境中肿瘤进展的部位。在人肾细胞癌(RCC)中，M2样巨噬细胞的优势与对ICB的抗性有关。对免疫疗法的反应也可以通过微生物组的组成来调节。巨噬细胞的消耗可以增强各种免疫治疗策略，包括疫苗接种和检查点抑制剂。

 巨噬细胞的重编程和先天和适应性免疫反应的激活      

04、巨噬细胞治疗

以上所述为巨噬细胞作为靶点或“辅助”治疗的作用或应用，作为“工具胞”，巨噬细胞亦有所应用。CAR-T细胞在治疗血液瘤方面是有效的，但进入实体瘤是基于T细胞的细胞疗法的挑战。鉴于单核吞噬细胞不断进入肿瘤，基于巨噬细胞的细胞疗法可能会克服这一限制。基于巨噬细胞的细胞治疗策略要么基于单核细胞充当特洛伊木马的能力，将细胞因子或纳米颗粒输送到TME，要么基于用工程受体武装单核吞噬细胞。在一项概念验证研究中，单核细胞补充了载药纳米粒子并静脉注射到荷瘤小鼠体内，能够以比游离纳米粒子更高的效率到达肿瘤部位。 转导人类巨噬细胞的困难一直是开发基于单核吞噬细胞的细胞疗法的障碍。人类CAR-M配备了识别癌胚抗原相关细胞粘附分子5(CEACAM5)、CD19、CD22、HER2和CD5的受体，已被开发用于攻击造血和实体瘤。CAR-M细胞介导吞噬作用并以稳定的方式表达M1功能并转运至原发性和转移性肿瘤。目前正在进行或计划进行临床试验，以评估CAR-M在不同肿瘤中的潜力。

基于CAR-M细胞的细胞治疗

05、小结       

巨噬细胞是TME的普遍组成部分，与癌细胞、基质和免疫活性细胞参与复杂的相互作用。最近的研究发现，胶质母细胞瘤细胞获得了髓系遗传程序的表达，这说明了巨噬细胞在癌变和癌症进展中的基本作用。   巨噬细胞在从化疗到ICB免疫疗法的当前治疗方式的有效性中发挥双重作用。在许多人类肿瘤中，TAM是T细胞中检查点阻断的主要驱动因素，并介导对免疫治疗的抵抗。尽管它们在癌症的起源、进展和治疗中发挥着关键作用，但迄今为止，直接靶向骨髓单核细胞未能获得主要的治疗效果，目前针对TAM与其他治疗方式相结合的试验可能会改变整体情况。   巨噬细胞的功能受到表面受体的调节，其中一些受体抑制效应细胞的功能或使其向不适当的方向倾斜。这些骨髓单核细胞功能的调节因子属于不同的分子类别，是明显的治疗靶点。针对CD47-SIRP1α轴、LILRB2和Clever 1的单克隆抗体的早期临床试验首次给出了阳性信号。这些阳性反应，虽然仍处于早期阶段，但可能预示着髓系检查点免疫治疗的到来。

参考资料：

1.Mantovani A, Allavena P, Marchesi F, Garlanda C. Macrophages as tools and targets in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2022 Aug 16:1–22. doi: 10.1038/s41573-022-00520-5. Epub ahead of print. PMID: 35974096; PMCID: PMC9380983. 转自：医麦客 2022-09-02