基金项目：国家自然科学基金（81873320）；江苏省中医药领军人才项目（SLJ0218）；无锡市“双百”中青年医疗卫生拔尖人才项目（HB2020063）
作者单位：无锡市中医医院，无锡 江苏 214071*通信作者：王建伟，Email：wangjianwei_1963 @163.com 中医药防治骨质疏松症是医学领域研究的热点，临床从脾、肾论治多获良效，其机制研究也逐渐开展。脾虚是骨质疏松症发病的基础，益气健脾法以“资四肢形骸、丰肌肉筋骨”为旨，在缓解临床症状、改善骨密度、调节骨代谢平衡等方面具有显著作用。愈来愈多的基础研究表明，益气健脾法可通过调节内分泌、神经、运动、消化、循环等系统发挥抗骨质疏松作用。为进一步挖掘从脾论治骨质疏松症的临床价值与科学内涵，笔者从中医经典理论、临床研究与基础实验方面综述益气健脾法抗骨质疏松的疗效及可能机制，以期拓宽中医药防治骨质疏松症的研究思路。
骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种多因素导致的骨退行性慢性代谢性疾病，与年龄、激素、营养、免疫及遗传基因等密切相关[1]。中医药防治骨质疏松症具有标本兼治、未病先防、整体调衡等优势，逐渐成为抗骨质疏松领域研究的热点。骨质疏松症归属“骨痿”范畴，其发病责之于脾、肾两脏。目前临床从肾论治OP研究较多，其机制也深入到细胞分子、基因蛋白等层面[2-3]，但从脾论治OP的临床报道不多，对其机制的认识也尚显不足。本文拟追根溯源，结合中医经典理论浅谈脾与骨痿在生理及病理上的关系，并综述临床及基础研究新进展，挖掘益气健脾法防治骨质疏松症的临床价值及科学内涵。
脾属土、居中脏，为后天之本、气血生化之源；骨者，为肾所主，肾为先天之本，二者在生理上相资，病理上相关。《灵枢·决气》曰：“谷入气满，淖泽注于骨。”水谷精微濡养骨骼，骨方得以强健；又如《素问·五脏生成篇》记载：“肾之合骨也，其荣发也，其主脾也；肾藏精，主骨；脾之合，肉也，主四肢。”肾主骨功能的强弱依赖于脾生化功能的滋养方能实现，是故实胜虚，土胜水也，因此后天对先天的补充是预防骨痿发生的关键。 骨者，外刚而内柔，和于《易》之离卦，中空离火之象也。骨痿以《易》之卦解其意：离卦，中空之象，中位者脾土之位，象于“脾土亏虚”[4]。脾之生化无源，阳气虚耗，则发为骨痿，正如《脾胃论·脾胃盛衰论》所言：“大抵脾胃虚弱……脾病则下流乘肾……是为骨痿令人骨髓空虚，不能履地。”《难经·二十四难》：“少阴者……即肉不着骨，骨肉不相亲，即肉濡而却……骨先死……而成骨痹。”脾虚肌痿，病久将会致使骨质疏松。是故脾为阳明经所主，脾虚则阳明气血衰少，四肢肌肉失荣，骨骼失于濡养，日久则骨痿乏力。此外，诸多典籍经著如《黄帝内经》《难经》《千金要方》及《脾胃论》等皆详述脾-骨-骨痿间的生克转化，由此可见脾之盛衰与骨质疏松症的发生在生理病理上密切相关。 祖国医学认为脾虚是骨质疏松症病机的关键。许亚培等[5]研究发现脾虚与骨密度成正相关，在一定程度上脾虚促使骨质疏松症的发生进展。因此，益气健脾法是防治骨质疏松症的重要治法。益气健脾方药对骨代谢指标、症状及并发症等皆有调节改善作用。钟秋生等[6]发现健脾益气方能有效改善绝经后女性OP患者骨代谢指标、证候疗效及骨密度T值；蒋宁等[7]发现补中益气颗粒对骨密度、碱性磷酸酶及抗酒石酸酸性磷酸酶的变化均有统计学意义，且能有效增加骨量，明显抑制成破骨活性。赵雪圆等[8]发现长期服用参苓白术散膏方能明显提高脾虚型OP患者的平衡能力，这可能与改善肌肉强度有关；另一项由补中益气汤干预治疗肌肉损伤的研究也间接证实健脾法能够改善肌力、肌肉强度、能量代谢及肌肉素含量等，从而改善骨代谢平衡[9]，这与脾主肌肉的理论相符。临床证实以四君子汤为主方的健脾中药对OP患者VAS改变有统计学意义，其改善疼痛的效果达到77.78%，这与中医理论“不荣则痛”相呼应[10]。健脾疗法对骨质疏松性骨折也能改善疼痛、促进骨折愈合，其中党参、刺五加等有利于骨痂形成[11-12]。目前通过可视化分析发现防治OP虽主要以补肾强骨为基，但顾护后天以滋先天亦是良策[13]。 OP与甲状旁腺激素（PTH）、雌二醇（E2）等体内激素分泌紊乱密切相关[14]。各激素通过调控钙磷平衡、骨代谢相关蛋白及信号通路等维系成骨及破骨细胞间的骨稳态，其紊乱会致使骨形成减少，骨吸收增加，诱发骨质疏松[15-17]。祖国医学认为脾为气血生化之源，气血充盛，则五脏俱安，研究证实脾虚证与内分泌功能相关，人体的内分泌激素水平稳态受脾脏功能调节[18]。网络药理学分析发现黄芪参与转录因子活性、类固醇激素受体活性等生物过程，并通过内分泌系统影响骨微环境[19-20]。一些健脾中药成分也表现有类激素性或促激素合成作用，如人参皂苷依赖垂体有促性腺激素样作用；甘草甜素表现有雌激素样作用，抑制睾酮素产生；葛根素及葛根总异黄酮对雌激素低下者具有雌激素受体激动作用等[21]。总之，益气健脾法能够影响内分泌进而调节骨代谢，间接也通过肠-微生物-内分泌-骨轴影响体内钙磷代谢与骨吸收形成。 国内外学者研究表明神经系统与骨代谢关系密切，神经系统通过释放瘦素（Leptin）及5-羟色胺（5-HT）等神经肽物质靶向对应受体作用至特定通路，参与各种骨细胞增殖分化，维系骨代谢稳态[22-25]。祖国医学认为脾在志为思，与大脑神志密切相关，通过益气健脾法能有效改善情绪、记忆、思维等，对大脑发出生物信号指导骨代谢等功能活动有间接作用。段永强[26]通过益气健脾类单味中药或复方（如人参、党参、黄芪以及四君子汤、六君子汤、补中益气汤等）论治脾虚证的多层次研究发现，益气健脾法能通过Ca2+/CaM信号通路调节神经系统功能、调节肌肉收缩和舒张、增强大脑记忆等作用来干预脾虚证大鼠。唐冰镕[27]研究发现健脾益气方能上调神经元细胞外基质Fibulin-5、下调caspase-3蛋白表达抑制细胞凋亡。刘擎等[28]、钱会南等[29]、王震等[30]研究证实脾虚型大鼠脑源性神经营养因子（BDNF）表达降低，经归脾汤治疗后，脑区BDNF免疫阳性反应物明显增加，证实BDNF可能是健脾法通过神经系统调节骨代谢的重要靶因子。脑-骨通讯是通过神经系统将机械刺激转化成生物信号，并释放神经相关因子作用至骨骼，益气健脾法改善OP可能与脾-脑-骨轴相关，其中神经肽Y、5-羟色胺、脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白1等皆可能是通讯网中参与骨骼代谢、调节骨平衡的重要一环[31]，益气健脾法对OP疼痛及平衡功能的改善，其深层原因也与其减少体内5-羟色胺等致止痛物质及调节中枢神经系统、改善前庭状态有关[32]。 骨质疏松症同肌肉、骨骼密切相关，相关研究[33]及Xu等[34]研究证实肌肉数量与骨密度呈正相关。“肌骨单位复合体”概念中也指出肌肉能够通过调控骨骼影响骨代谢平衡。肌肉作为能量代谢及细胞内Ca2+的活动载体，通过调控Ca2+的生命活动间接影响成骨、破骨细胞的分化及凋亡[35]。再者，肌肉也被认为通过机械应力及肌源性因子[如鸢尾素（Irisin）、肌肉生长抑制素（Myostatin）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、成纤维细胞生长因子2（FGF-2）]来调控骨代谢，维持骨骼之间成骨与破骨的动态平衡[36]。中医认为“脾在体合肉，主四肢”，脾之盛衰关乎肌肉质量，因此健脾生肌能通过对肌骨运动系统调控维系骨代谢平衡。国内学者研究表明健脾中药能提高骨质疏松症大鼠的骨骼及骨骼肌IкBα含量、Ihh含量、Ca2+-Mg2+-ATP酶含量及α-KGDHC含量，从而起到改善骨质疏松的作用[37-39]。何利雷等[40]发现补中益气汤可以上调FGF-2的mRNA表达，促使成骨细胞的增殖和分化，改善骨代谢。杨凯宁等[41]研究发现益气健脾组大鼠的骨骼肌基质细胞衍生因子 1（SDF-1）水平显著降低，其通过抑制SDF-1/CXCR4信号通路的表达，使肌肉收缩力增强，改善骨骼与肌肉的协调性。另外，在生物能源利用上，实验研究发现健脾益气法对肌肉在线粒体有氧代谢功能、磷酸原供能、糖酵解供能及供能物质改变有积极促进作用，这些能量代谢与OP的关系有待进一步研究[42]。 消化系统对骨质疏松的影响至关重要，其能力包含对营养物质的吸收转化、对维生素及微量元素的摄入、对肠道菌群的稳定调节等。David等[43]研究证实肠道菌群能够通过影响机体对维生素D、钙再吸收、炎症反应、免疫功能作用至骨骼，影响骨质疏松的发生。此外，肠道菌群稳态建构了肠道免疫屏障，多项研究也证实肠道微生通过维持肠道微生态平衡改善骨密度及骨代谢功能，其中T细胞、淋巴细胞及肠系膜淋巴结起着关键作用[44-45]。上述这种消化吸收及免疫屏障功能同中医学认为“脾为气血生化之源”“脾为之卫”高度相符，为中医从脾论治骨质疏松症提供基础理论依据。现代研究表明单味健脾中药及健脾复方一方面含有丰富的钙磷等微量元素，另一方面能促进消化功能，改善胃肠对营养成分吸收及对能量的利用[46-48]。黄文武等[49]使用四君子汤及其单味药干预脾虚模型大鼠，发现复方及单味药白术组的大鼠粪便中短链脂肪酸（SCFAs）含量、肠道菌群多样性指数和相似性系数均显著升高，证实健脾调节肠道菌群。巩彦龙等[50]研究发现益气健脾功效方通过调控肠内RNA翻译、细胞壁生物功能、能量代谢等改善OP大鼠的肠道微生态失衡状态，从而纠正“脾虚”状态。单味中药成分如黄芪多糖、白术多糖、人参皂苷等能改善小鼠肠道的菌群结构，恢复肠道菌群的稳态，促进大鼠肠道内益生菌(双歧杆菌、乳酸杆菌)含量上升，减少致病菌(肠球菌、肠杆菌)含量[48，51-52]。如今，愈来愈多的研究从脾-肠-微生物-骨轴探究肠内微生物稳态对OP的影响，益气健脾中药也被证实能通过调节肠内稳态及炎性因子（TNF-α、IL-2、IL-12等[53]）恢复人体免疫功能，其中肠及肠道菌群是参与改善OP的潜在靶器官及靶细胞。 一项关于氧化应激（oxidative
stress，OS）相关生物标志物的回顾性研究表明，OS是致使骨质疏松发生的重要机制[54]。OS是由自由基（如活性氧ROS）产生与抗氧化能力失衡所致，自由基能通过调控信号通路或诱发炎症反应影响成骨细胞及破骨细胞的分化、功能和凋亡，诱发骨质疏松[55-56]。此外，致使ROS上升的铁蓄积也被证实通过诱使骨髓间充质干细胞凋亡、抑制成骨、促进破骨细胞活性和矿化能力以及干预骨内血管形成等来影响骨代谢平衡、骨量及骨密度[57]。因此，下调循环系统中ROS及过载铁是调控OP的重要方式。中医认为脾统血，具有维护血液循环的功能，具体表现在维护血管功能完整性、提供足够的营养支持、促收缩（ET）和舒张血管因子（NO）等活性物质生成、血小板凝血功能构建等[58]。这与Hang等[59]有关铁过载增加ROS并降低NO的生物利用度，影响血管舒张，促进血小板粘附和聚集的研究相符。现代研究表明健脾中药中的黄酮类、芬酸类、多糖类物质对自由基有很强的清除能力，能有效减少氧化应激，保护骨组织的结构与功能[60]。药理学研究证实黄芪在一定浓度范围内可有效清除DPPH、超氧阴离子等自由基[61]。薛志远[62]发现黄芪煎剂能够提高氧化损伤小鼠血清中的T-SOD、GSH-Px，降低MDA水平，有效改善小鼠体内氧化应激状态。当归通过诱使人骨髓基质细胞向成骨分化改善骨代谢平衡，其与当归多糖增加SOD、CAT活性，减少ROS、MDA含量并且抑制PPAＲγ表达、上调Wnt/β-catenin水平有关[63]。Farid等[64]研究证实姜黄素可减轻慢性铁过载大鼠肝、脾铁的积累和氧化应激，这为健脾益胃中药改善铁过载提供依据。赵宁宁[65]、Zhang等[66]通过健脾益肾中药干预大鼠发现Hepcidin上调，促进铁利用，并有效改善铁在机体内的代谢平衡，这也相互印证Hepcidin作为调节机体铁稳态的关键靶分子的可行性。目前通过中药调节机体内氧化应激状态已成为新的研究方向，但更深入的分子信号通路有待研究完善。 近年来学者愈发意识到脾虚是骨质疏松的重要病机以及从脾论治骨质疏松症的必要性。现代研究从内分泌、神经、运动、消化、循环等多系统论证与骨质疏松症的观点具有深入研究价值，为益气健脾法通过脾-激素-骨轴、脾-脑-骨轴、脾-肌骨单位-骨质疏松症、脾-肠-骨轴、脾-氧化应激状态-骨质疏松症等调节改善骨密度、OP症状提供进一步研究的靶点。然而目前从脾论治OP仍存在诸多瓶颈：（1）中医治疗讲究辨证论治思维的应用，那么是否仅存在脾虚证型OP能以此法诊治，健脾中药对非此证型的诊治能否达到相对应的疗效；（2）以健脾法为主的中药单味药、复方成分复杂，从不同系统的机制有待进一步研究，具体信号通路及基因靶点是否具有共通性也尚待实验证明；（3）从脾论治OP的有效性在临床已被证实，但多与从脾肾二者的角度开展，那是否具有从某些系统方向的健脾治疗更具备针对性缺乏大规模的数据支持证明；（4）通过某种机制途径研究从脾论治OP的研究的方向多（如系统、组织、细胞、信号通路、靶点蛋白等），缺乏已存在的研究参照标准，具有不确定性。综上，笔者建议在今后的研究中需要将辩证思想与可能机制更好结合，通过网络药理学研究整合已有的健脾中药、复方防治OP的共通之处，更深入研究从脾论治OP的现代科学性。
参考文献略，原文刊发在《中国骨质疏松杂志》2022年第8期版权声明：本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料，版权均属于医微客所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源：”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，转载仅作观点分享，版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。
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