文献解读

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补体C3激活有助于COVID-19的病理过程，C3靶向治疗已成为一种有前景的治疗策略。研究者们提供了ITHACA的中期数据，这是第一个评估C3抑制剂AMY-101在严重COVID-19中的随机试验。患者除接受标准治疗外，还接受AMY-101或安慰剂。AMY-101治疗的患者在第14天没有补充氧气的比例更高。

AMY-101明显降低CRP和铁蛋白，抑制凝血酶和NET生成。在所有反应者中观察到完全和持续的C3抑制。三个无应答者中的残余C3活性表明存在一种非转换酶依赖的C3激活途径，它超越了药物的抑制活性。这些发现支持探索基于C3的抑制在COVID-19或其他补体中的潜力。

研究结论

研究者们分析了受严重SARS-CoV-2感染影响的患者。除SOC治疗外，患者被随机分配接受AMY-101或安慰剂。在研究的第14天，AMY-101治疗患者高于安慰剂治疗的患者的急性呼吸窘迫综合征消退率，在室内空气中无氧气需求，获得缓解的患者被定性为“反应者”。

根据该研究实验组呼吸功能快速改善的趋势，AMY-101治疗存活的患者从治疗开始到出院的平均时间比安慰剂治疗的幸存者短了近4天。

越来越多的证据表明，严重的COVID-19与中性粒细胞增多和淋巴细胞减少症有关，以及显著的全身炎症反应的特征，包括CRP水平和高铁蛋白血症。

为了研究在AMY-101治疗的患者中观察到的呼吸功能早期改善的趋势，研究者们试图确定AMY-101治疗对第1天和第7天之间血液计数和关键促炎标志物的影响。

两个治疗组之间的中性粒细胞绝对计数(ANC)或淋巴细胞绝对计数(ALC)没有显著差异;然而，AMY-101的施用导致第7天CRP和铁蛋白水平显著降低，表明C3抑制的抗炎作用。

重症COVID-19的特征是明显的血栓形成反应，影响重要器官的脉管系统，导致微血栓或巨血栓形成。在这种情况下，活化凝血和随之而来的纤维蛋白溶解导致血浆D-二聚体浓度升高已被证明是COVID-19患者的临床有用生物标志物。

此外，促凝血NETs在COVID-19血栓形成的诱导和传播中起着关键作用，并且已知NET残留物在COVID-19患者的血浆和组织中增加。与安慰剂相比，AMY-101给药在第7天衰减了血浆D-二聚体水平。此外， AMY-101治疗患者的血浆显示出持续的凝血酶生成率较低。

为了研究AMY-101的药效学作用，研究者测量了血浆中C3a和sC5b-9的水平，作为补体活化的标志物。AMY-101组的C3a水平仍然显著降低。

在AMY-101治疗的患者中，C3a在第21天达到基线水平。该测量与血浆中的药代动力学分析相结合，该分析显示AMY-101的C3饱和治疗水平恒定，导致整个治疗窗口内反应者C3激活的完全和持续抑制。

此外，AMY-101组的sC5b-9水平显著降低，当比较AMY-101的响应者与无反应者的补体激活标志物时，发现无反应者的C3a水平明显更高，这些结果表明，血浆中的C3a水平可能比sC5b-9更适合和早期标记物，用于监测AMY-101给药期间的疾病活动和对治疗的反应

为了了解AMY-101治疗期间残留C3活性的原因，研究者们研究了AMY-101诱导的与抗药物抗体的产生相关的潜在免疫原性，这些抗体可以改变药代动力学和药效学性质，降低药物疗效。

最近的研究证实，凝血酶和激肽酶/激肽系统在严重的COVID-19中被强烈激活。它们提供了一个合理的场景，支持在存在治疗性C3抑制剂的情况下C3的旁路活化。在 COVID-19 免疫血栓形成期间记录的凝血系统蛋白酶的异常表达可能导致 C3 的转化酶非依赖性旁路激活。

研究总结

证据表明，补体激活是COVID-19相关细胞因子风暴和高炎症的关键驱动因素，可能导致微血管内皮损伤和免疫血栓形成，并且进展为严重呼吸衰竭。

越来越多的证据支持C3激活在COVID-19相关血栓形成中更广泛的致病性参与，而C3片段已被暗示为疾病严重程度和不良临床结果的预后因素。

总之，用Compstatin AMY-101抑制C3有可能成为针对严重COVID-19的安全治疗选择;AMY-101在整个治疗过程中诱导了完全和持续的C3抑制，导致超过80%的患者呼吸衰竭消退。

这些临床和机制见解为探索基于 C3 的抑制在较大的随机对照试验中对 COVID-19 和其他以补体介导的过度炎症为特征的严重疾病的潜力奠定了基础。