作者：陈海军、苏黎、鲍金华、张堃、李雨泽、毛婀娜

第一作者及单位：陈海军，黑龙江省医院；苏黎，北京大学医学与健康分析中心神经科学研究所

通信作者及单位：李雨泽，黑龙江省医院、黑龙江省第四医院；毛婀娜，黑龙江省医院

The impact of pulmonary tuberculosis on immunological and metabolic features of diabetic patients

Chen H，Su L，Bao J，Zhang K，Li Y，Mao E.

Front Immunol， 2022 ，13：973991.

doi: 10.3389/fimmu.2022.973991. 

研究背景

2型糖尿病(type-2 diabetes，T2DM)的患病率每年都在增加，已经成为全球的负担。根据2020年最新的糖尿病流行病学报告，中国共有糖尿病患者1.3亿人，成人糖尿病患病率高达12.8%。值得注意的是，糖尿病患者感染肺结核（pulmonary tuberculosis，PTB）的风险是非糖尿病患者的1～3倍。临床资料显示，与单纯肺结核患者相比，2型糖尿病合并肺结核患者具有持续高血糖和长期肺部感染的特点，这些都对药物治疗的效果产生不利影响，并导致复发率和死亡率显著增加。因此，为了治疗的目的，了解糖尿病推动肺结核进展的机制是至关重要的。

从身体上讲，常驻肺的巨噬细胞是先天免疫细胞，可以防止感染。肺部的清除主要是通过吞噬和炎症细胞因子来实现的。PTB上的病原体相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)使其能够通过表达在常驻巨噬细胞上的受体识别外来病原体。核苷酸寡聚结构域样受体(Nucleotide oligomerization domain-like receptors，NLR)是一种胞质模式识别受体，能识别吞噬后的PTB PAMPs，导致炎性小体形成的激活。同时，PTB表达Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)配体。在所有的TLR配体中，已知参与识别的有TLR-2、TLR-4和TLR-9。在TLR信号通路的下游，先天免疫反应被进一步传播。越来越多的证据表明，常驻巨噬细胞在清除肺结核中起着核心作用。然而，PTB可改变巨噬细胞的成熟，降低其抗菌能力。在本研究中，我们探讨了肺结核感染对2型糖尿病患者糖脂代谢的不良影响以及炎症特征。

研究方法

1.临床样本：

本研究纳入14例2型糖尿病患者、14例单纯肺结核患者以及12例肺结核合并2型糖尿病患者；并选取12名健康人群作为对照。收集所有研究对象的基本信息，包括医疗记录、性别、年龄、体重、身高。

对所有研究对象均进行生化检测、白细胞和白细胞分类计数。在医院的中心实验室测量了包括血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平在内的血脂数据。对静脉血样进行血糖、肌酐、谷氨酰转肽酶、尿酸、总胆红素和胆汁酸的分析。

肾小球滤过率(Glomerular filtration rate，eGFR)是根据慢性肾脏疾病流行病学协作(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI)方程根据血清肌酐水平得出的。

低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein，LDL)胆固醇根据血清总胆固醇和高密度脂蛋白-胆固醇以及血清甘油三酯使用Friedewald方程计算。

采集和保存所有患者的空腹外周血标本，3000rpm离心10min后收集血清，上清液-80℃保存。

2.蛋白质芯片高通量检测：

采用美国RayBiotech Inc公司生产的QAH-TH17-1芯片试剂盒，按照说明书步骤进行操作。经过干燥芯片、细胞因子标准品梯度稀释、血清样品稀释、芯片加样、清洗、检测抗体混合物孵育等步骤。检测样本的细胞因子为GM-CSF、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12p70、IL-13、IL-17、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-23、IL-28A、MIP-3a、TGF-β1、TNF-α、 TNF-β。

研究结果

1.研究对象的基本特征：

肺结核患者与健康对照组相比，肺结核患者的单核细胞计数、血小板计数和血清甘油三酯水平较高，而总胆固醇和高密度脂蛋白水平较低(图1A)。在单纯T2DM和合并肺结核的患者中也观察到了类似的模式。此外，合并肺结核的T2DM患者的空腹血糖水平是单纯T2DM患者的1.3倍(图1B)。T2DM合并肺结核患者血清乳酸脱氢酶水平高于其他组，提示前者损害更严重(图1C)。在血脂方面，肺结核患者的血清甘油三酯水平是健康受试者的1.4倍，但合并或不合并肺结核的T2DM患者的血清甘油三酯水平相似(图1D)。此外，肺结核患者的总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平都比健康对照组高1.3倍(图1E，F)。同样，T2DM合并肺结核患者的总胆固醇水平是单纯T2DM患者的1.2倍和1.1倍。提示PTB感染对T2DM患者的糖脂代谢有影响。

2.研究对象生化指标对比：

大量证据表明，与非糖尿病患者相比，T2DM患者的髓系细胞与淋巴细胞计数的比率增加。我们对所有组之间的比率进行了逐一比较。以健康受试者中性粒细胞与淋巴细胞计数的比值为参照物时，单纯肺结核、单纯T2DM或T2DM合并肺结核患者的中性粒细胞/淋巴细胞比率分别增加了1.57、1.05和1.97倍(图2A)。与对照组相比，单纯肺结核、单纯T2DM和T2DM合并肺结核患者的单核细胞数/淋巴细胞数比值分别高出2.0、1.2和2.4倍(图2B)。

3.炎性细胞因子在组间的差异：

本研究共鉴定出20种炎性细胞因子，PCA图显示了每个患者的分布(图3A)。肺结核患者血清IL-10水平是健康对照组的2.0倍，而T2DM合并PTB患者的IL-10水平分别是单纯PTB和T2DM患者的1.9倍和2.0倍(P<0.05)(3B)。同样，IL-6、IL-17和IFN-γ水平在肺结核患者和健康对照组之间也有升高，但差异不显著(P≥0.26)。然而，T2DM合并肺结核患者的上述指标均显著高于单纯T2DM患者(P<0.05)(图3C-E)。

结 论

与单纯T2DM患者相比，合并肺结核的T2DM患者维持了更高的血糖水平和单核细胞数量。当患者感染肺结核时，T2DM的治疗变得更加复杂和具有挑战性，需要更精确的药物治疗来控制T2DM合并肺结核患者的高血糖和炎症。

作者有话说：糖尿病和肺结核都是慢性消耗性疾病，二者并发的治愈难度大，患者状态差，都给治疗带来了很大的麻烦，本篇文章是我们团队在肺结核与2型糖尿病方面的多年研究的科研成果之一，让我们进一步了解糖尿病并发结核病的代谢特点，同时也提示我们在慢性炎症和急性炎症方面怎样进行有区别的临床干预，这可能是营养干预慢病的一个重要方向。我们也将在糖尿病患者感染结核分枝杆菌后的营养治疗方面进行深入研究。

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编辑：王   然   

审校：郭   萌

发布日期：2022-09-26

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