医微客 - Nature：历史上最致命的大流行病「黑死病」对人类免疫系统的进化产生了强烈影响

Nature：历史上最致命的大流行病「黑死病」对人类免疫系统的进化产生了强烈影响

临床医学

2022-10-27

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传染病是驱动人类和其他动物进化过程中最大的选择压力之一，包括人类历史上最致命的大流行病——黑死病，遗传学家一直对它的起源及其对人类迁徙和免疫力的影响感到好奇。

黑死病，也就是鼠疫，是由鼠疫耶尔森菌感染引起的烈性传染病。

据记载，第一次鼠疫大流行始于公元541年查士丁尼大瘟疫。大约800年后，黑死病爆发(1346-1350)标志着第二次鼠疫大流行的开始，此次疫病传播到欧洲、中东和北非，减少多达30-50%的人口。(高死亡率表明基因变异这段时间对鼠疫杆菌感染的保护作用有很强的选择。)

随后的四百年，在欧洲爆发的第二次大流行的死亡率出现减少的趋势，这可能是由于病原体的进化或文化习俗改变，但也可能与人类对鼠疫菌的基因适应有关。

最近，一项发表在《Nature》上的新研究揭示了黑死病对人类免疫系统的进化产生了强烈影响。

美国芝加哥大学的Luis Barreiro和加拿大麦克马斯特大学的Hendrik Poinar及其同事在论文中写道：“我们的研究提供了强有力的经验证据，表明黑死病是一种重要的选择力量，塑造了某些免疫基因座周围的遗传多样性。”

这一发现是麦克马斯特古DNA中心的研究生珍妮弗·克伦克（Jennifer Klunk）和芝加哥大学（University of Chicago）博士后研究员陶拉斯·维吉拉斯（Tauras Vigylas）七年工作的结果。

该研究获得加拿大社会科学和人文研究理事会（SSHRC）、美国国立卫生研究院（NIH）和加拿大高级研究所（Canadian Institute for Advanced Research）资助。

该研究的共同资深作者Luis Barreiro博士说，“长期以来，人们一直推测黑死病可能是选择的一个重要原因，但很难在观察现代人口时证明这一点，因为从那时到现在，人类不得不面对许多其他的选择压力。解决这个问题的唯一办法就是缩小我们正在考虑的时间窗口。”

在这项研究中，多亏了近年来的测序技术的进步，研究人员首先筛选了500多个古代样本，它们是在伦敦及其周边地区或丹麦各地的几个墓地中采集的。之后重点研究了206个古代样本，这些样本跨越了黑死病之前、大流行期间及之后的各个时间点（历史记录和放射性碳测定等方法确认了这一点）。

为了确定黑死病期间决定生死的关键基因差异，研究人员采用靶向富集捕获测序来分析356个与免疫相关的基因、以往全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS)发现的与免疫疾病相关的近500个位点，以及250个被认为是免疫“中性”的基因组片段。

在近250个发生遗传分化的基因位点中，研究人员进一步缩小了范围，重点关注了黑死病前后样本中分化最大的4个基因位点，这些位点包含与克罗恩病、类风湿性关节炎及其他自身免疫疾病相关的基因和变异。

研究团队将注意力集中在一个与易感性关系特别密切的基因上：ERAP2。

研究人员发现，在这个基因上拥有一个特定变体（被称为rs2549794）的两个拷贝的人，在黑死病大流行期间的存活率明显更高。他们估计，携带两个保护性ERAP2等位基因（rs2549794）拷贝的个体在鼠疫耶尔森菌感染后的存活率高40%到50%。

这一点还在活细胞实验中得到了验证。研究小组用鼠疫耶尔森菌感染现代人的免疫细胞，发现表达两个rs2549794变体拷贝的巨噬细胞比没有该变体的巨噬细胞，能更高效地中和病菌。

他们推测，生存率的提高来源于：这个变体能产生全长版的ERAP2转录本，因此制造出更多的功能性蛋白质，帮助免疫系统识别感染。而其他变体产生的转录本较短，制造出的蛋白质产物功能不足。

Barreiro博士说:“据我所知，这是第一次证明黑死病确实是人类免疫系统进化的一个重要的选择性压力。”

不过研究小组进一步还指出，这些变异所提供的保护可能是有代价的：今天，同样的变异与与自身免疫性疾病的风险增加有关，如克罗恩病和类风湿性关节炎。

也就是说，今天人群中流行的一些自身免疫疾病表型，或许是人类经历传染病大流行后的自然选择结果。

“像黑死病这样的疾病和流行病会对我们的基因组产生影响，就像考古项目需要探测一样。这是第一次研究流行病如何改变我们的基因组，这在现代人群中却未被发现。这些基因处于平衡选择状态——在数百年的鼠疫流行期间提供了巨大保护的基因现在被证明与自身免疫有关。过度活跃的免疫系统在过去可能很好，但在今天的环境中可能没有那么有帮助。”

亚利桑那大学图森分校的生态学研究人员David Enard在《Nature》杂志上发表了一篇评论文章。他指出，即使过去的人口数量较少，代与代之间的间隔时间较长，也能以惊人的速度适应，但“搭乘进化上的高速列车也会付出代价”。

“展望未来，对古代DNA的深入研究也许有助于更好地理解自身免疫性疾病的起源，”Enard解释说，并指出“人口迁移也许会通过‘创始人’事件塑造这些疾病的风险。”