吴一龙

肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GGH）终身主任
国家肺癌质控中心主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

吴一龙教授： CTONG 1509研究旨在探索贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T），即A+T模式的疗效。自第一代EGFR TKI问世至今，相关临床试验已经开展了非常多，然而其获得的无进展生存（PFS）只有10个月左右，总生存时间（OS）也大致在20个月左右。因此，我们一直在思考能否联合抗血管生成药物，让第一代EGFR TKI的PFS和OS有所提高。在今年的ESMO大会上，CTONG 1509研究结果正式公布，A+T组中独立评审的中位PFS达到了18个月，风险比（HR）为0.55，也就是说A+T模式可以减少EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一半左右的疾病进展风险；而且在各个亚组中都显示出A+T模式优于单独使用厄洛替尼的趋势。总体而言，CTONG 1509研究已经达到了研究设计目标，提示A+T模式可以成为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗选择。

当然，我们也在考虑该研究有哪些亮点，并对对临床实践又有怎样的意义？我个人认为有以下三点：

第一，众所周知，在EGFR突变类型中，19号外显子缺失（19 del）突变和21号外显子L858R(21 L858R)突变，这两种经典突变对EGFR TKI治疗的疗效是不太一样的。总体而言，第一、二、三代EGFR TKI治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC， 19 del突变患者的疗效都优于21 L858R突变患者。CTONG 1509研究发现，21 L858R突变患者使用A+T模式，其PFS可以达到19个月，也就是说21  L858R突变患者的疗效基本上和19 del突变患者一致。这对临床实践而言是非常重要的提示，未来我们可能会在精准治疗方面做得更精准，对19 del突变和21 L858R突变的患者分别进行治疗。

第二,在CTONG 1509研究中，合并脑转移的患者使用A+T模式同样取得了非常好的效果，亚组分析显示，其HR值为0.5，即使用A+T模式可以减少一半的脑转移进展风险。

第三，CTONG 1509研究提示A+T模式治疗之后的耐药情况与单独使用厄洛替尼耐药后的情况非常相似。A+T模式治疗失败后的T790M突变率为40%左右，并没有相应减少，这就意味着在后续的有效治疗中，第三代EGFR TKI奥希替尼会扮演非常重要的角色，因为奥希替尼可以高选择性、不可逆抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。

综上所述，我个人认为A+T模式是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者可以选择的一种模式，在临床实践中，建议对21 L858R突变的患者可以优先考虑使用。

吴一龙教授：在EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗中首要考虑的是疗效，同时也要重视患者的耐受性和药物毒性等。这时不得不提及FLAURA研究，在今年ESMO大会上FLAURA研究公布了非常重磅的结果，即一线使用奥希替尼单药治疗，患者的PFS可以达到18.9个月，OS可以达到约39个月。对照组（标准第一代EGFR TKI吉非替尼/厄洛替尼）的中位OS为31.8个月，也创对照组药物单药一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的OS新高，这是由于对照组的患者进展后交叉应用奥希替尼治疗的比例很高所导致的。对照组的OS结果让奥希替尼的OS结果更为可信，因为在对照组的治疗方案如此理想的情况下，奥希替尼仍能获胜。从安全性角度来看，奥希替尼比第一代、第二代EGFR TKI的副作用更小，耐受性更好。

因此从EGFR TKI的整体研究来讲，我认为奥希替尼是目前为止第一个让EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的OS达到约39个月的EGFR TKI，而且其对合并脑转移的患者同样有非常好的效果。总体而言，当考虑使用单药时，我们会优先考虑奥希替尼。

但是如果仔细审视FLAURA研究，我们会发现一个至今仍然难以解释的现象，即在亚裔人群中，奥希替尼的疗效没有像西方人群那么好，与对照组相比的HR值为0.995，奥希替尼并没有显示出特别明显的优势。当然，在整个FLAURA研究中，中国患者只有19例，而整个亚裔人群有300多例，所以FLAURA研究的亚裔人群亚组分析并不完全代表中国患者的情况，对于这一亚组分析的解读也应保持客观严谨的态度。中国患者的真正结果，我们还要等待FLAURA研究的扩展研究。其次，奥希替尼对于21 L858R突变患者的疗效也略有局限。

总体而言，我们在非常肯定FLAURA研究结果的基础上，可以考虑是否能够再精准些。从我个人的角度来讲，19 del突变患者可以优先选择奥希替尼，而21 L858R突变患者，根据FLAURA研究和CTONG 1509研究来看，选择A+T模式会是非常好的选择。

吴一龙教授：从第三代化疗到靶向治疗以及免疫治疗，肺癌诊疗领域在近几年发生了非常大的变革，但是我们看到真正促进了革命性改变并提高患者的生存率的当属靶向治疗和免疫治疗。因此在未来的5～10年，我们仍然会在靶向治疗和免疫治疗这两条路上做更多、更详细的探索，这是毫无异议的。在靶向治疗方面，由于目前新技术的不断发展，我们对靶向治疗的生物学本质理解得越来越深刻，越来越透彻，所以我觉得未来除了发现一些新的少见靶点并进行治疗之外，对常见靶点如何更精准地掌握生物学机制，从而更精准地治疗，也是非常重要的。

免疫治疗也发展得非常迅速，它确实大大改善了无驱动基因突变的这类晚期NSCLC患者的治疗效果，这类患者的5年OS率可以达到15%左右。未来我们会在免疫治疗方面做更多、更深入的工作。我觉得很快能够实现的一个目标是在一线治疗上实现“去化疗”，就像几年前我们因为有了TKI药物而把脑部放疗推向后线一样，我们今天要做的工作就是尽量把化疗往后推迟。我们的目的是提高患者的生存并保证患者的生活质量，如果能够实现“去化疗”，那么患者的生活质量将明显提高。其次，未来我们如何选择恰当的患者进行恰当的免疫治疗也是急需解决的问题。最后，我们能否发展出目前PD-1/PD-L1通路以外的免疫治疗，往更宽、更广的方向发展，也是未来探索的方向。只有这样，才能更好地提高患者的生存。