研究背景

结核病（tuberculosis，TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的一种传染病，是世界范围内的严重的公共卫生问题。中国是30个结核病高负担国家之一。鉴于目前结核病发病率的下降速度较慢，世界卫生组织提出的 " End TB Strategy "2035年目标难以实现。目前，中国的结核分枝杆菌潜伏感染（latent TB infections，LTBI）者较多。流行病学调查显示，85%～90%的新诊断的活动性肺结核是由LTBI演变而来，这提示对LTBI者进行干预对实现降低发病率的目标非常重要。目前，我国的策略是对高危人群进行LTBI主动发现（active cases finding，ACF）和预防性治疗。因此，我们建立了一个年龄分层的传统易感（susceptible）-暴露（exposed）-感染（infectious）-恢复（recovered）的SEIR模型，以估计结核病预防性治疗（TB preventive treatment，TPT）在不同年龄段的实施情况，以及不同的干预措施对中国LTBI者的干预效果。

研究方法·

1.数据收集：通过国家统计局发布的中国统计年鉴获得2005—2020年不同年龄段的人口学数据。通过中国疾病预防控制中心的传染病报告系统（Infectious Diseases Reporting System，IDRS）获得2005—2020年不同月份和年度的肺结核发病率数据。通过结核病信息管理系统（TB Information Management System，TBIMS）获得2008—2018年结核病患者个案数据，用于参数获取和模型构建。

2.模型构建：作为SEIR模型的扩展，我们将易感者和暴露者分为0～4、5～14、15～39、40～64岁和65岁及以上5个年龄组，构建了基础模型Ⅰ。基于此模型完成未知参数的估计后，我们纳入了预防性治疗、LTBI主动发现和新型抗结核疫苗接种等干预措施，将模型Ⅰ扩展为模型Ⅱ（图 1）。

图1  5个年龄层未干预前结核病的传播模式（A：模型Ⅰ），考虑不同干预措施后的传播模式（B：模型Ⅱ）。β1、β2、β3、β4、β5：5个年龄层的传播系数；p1、p2、p3、p4、p5：各年龄层活动性结核病进展比例；v1、v2、v3、v4、v5：各年龄层活动性结核病进展率；w：复发率；p和c：治愈比例和治愈率；Ep1、Ep2、Ep3、Ep4、Ep5：各年龄层密切接触者；Sc：主动发现的LTBI患者；P1、P2、P3、P4、P5：各年龄层完成预防性治疗的人群；η和λ：预防性治疗完成比例和治愈率；γ1、γ2、γ3、γ4、γ5：各年龄层预防性治疗失败概率

3. 模型校正：将模型估计的发病率曲线与实际报告的结核病发病率曲线进行拟合，采用极大似然法进行参数估计，进而完成模型校正。采用卡方检验进行拟合优度检验。

4.场景构建：基于世界卫生组织推荐指南和中国实际情况，我们选定了需要进行预防性治疗干预的高危人群，分别为：活动性肺结核患者密切接触者、HIV感染者、0～14岁青少年、65岁及以上老年人群和高结核病发病率地区人群。为了扩大预防性治疗的覆盖率，我们考虑了两种干预措施，即扩大密切接触者追踪能力和LTBI者的主动发现。此外，我们还假设研制出一种新型疫苗能够预防活动性结核病的发病，并评估了接种该疫苗对降低结核病发病率的效果。

5. 敏感性分析：对结核病患者治愈比例、结核病传播系数、活动性结核病进展比例、复发率和患者治愈率这5个参数进行敏感性分析。为了讨论预防性治疗完成比例设置可能过高的问题，我们也对其进行了敏感性分析。

研究结果·

1.模型拟合结果：拟合优度检验结果表明，该模型与实际发病率曲线良好拟合（c2=0.3085，P>0.999；图2）。通过敏感性分析发现，在相同的波动范围内，增加结核病患者的治愈比例、治愈率和减少活动性结核病的进展比例，能够更大幅度地降低结核病的发病率。但降低传播系数对降低结核病发病率的效果有限。由于从参数估计中得到的复发率已经很低，降低复发率的效果几乎不可见。

图2  2005—2019年中国结核病报告发病率与模型估计发病率

2. 结核病预防性治疗效果：本研究选择了两种高危人群评估不同预防性治疗疗法的效果差异，分别为密切接触者和HIV感染者。结果显示，使用1HP方案[每日利福喷丁（RPT）+异烟肼（INH）]4周可使到2035年累计减少的患者数最多，其次是3HP（每周RPT+INH 3个月）、3HR（每日利福喷丁+INH 3个月）、9H（每日INH 9个月）、6H（每日INH 6个月）以及4R（每日RPT 4个月）方案。对于第一种情况（治疗所有密切接触者），1HP疗法可以使结核病患者总数到2025年减少12 793例，到2035年减少172 194例（图3A）。对于第二种情况（治疗所有HIV感染者），1HP疗法可以使结核病患者总数到2025年减少3436例，到2035年减少了46 255个（图3B）。

图3  2021—2025年和2021—2035年，所有密切接触者接受治疗（A）和HIV感染者接受治疗（B）时，结核病患者数的累积减少量

3. 高危人群干预效果：考虑到1HP疗法累积减少的结核病患者数最多，后续结果仅展示1HP疗法模型估计结果。

追踪更多的密切接触者：首先比较了主动筛查基线水平（平均每例结核病患者追踪2名密切接触者）与追踪4、10和16名密切接触者，并对密切接触者开展预防性治疗的效果。正如预期的那样，增加主动筛查的强度会导致更少的结核病患者。然而，即使每例结核病患者平均追踪16名密切接触者也无法实现2035年的目标（图4A）。

对HIV感染者开展预防性治疗：结果显示，为所有HIV感染者提供预防性治疗对结核病患者数量的影响非常小，而且总数远远高于2035年的目标（图4B）。

对儿童LTBI者开展主动筛查：分析了针对儿童和青少年（0～14岁）LTBI者开展主动筛查的效果。结果显示，假设在2、4或6年内完成筛查（图4C）则对结核病患者数量的影响可忽略不计。

对老年人LTBI者开展主动筛查：分析了针对老年人群（年龄在65岁及以上）中的LTBI者开展主动筛查的效果，并假设筛查将在2、4或6年内完成。值得注意的是，这种干预措施是非常有效的（图4D）。在2年内完成筛查，尽管难以在2025年实现目标（患者数超标11.3%），但能够在2031年提前实现2035年的目标。

图4  2021—2035年不同ACF策略对中国结核病年发病率的影响。A：密切接触者的追踪强度。B：HIV感染者开展预防性治疗。C：0～14岁儿童LTBI者开展主动筛查。D：老年人（>65岁）LTBI者开展主动筛查。CT：为每例结核病患者追踪2名密切接触者（基线）；CT*2：基线的两倍（4名密切接触者）；CT*5：基线的五倍（10名密切接触者）；CT*8：基线的八倍（16名密切接触者）

4.新型抗结核疫苗效果：我们研究了2021年推出的一种新型抗结核疫苗的影响，并初步假设该疫苗效果为100%。这种干预措施可导致活动性结核病患者数的大量减少（图5A）。当14岁以上年龄组每年接种疫苗剂量为1440万剂时，2035年结核病发病率减少90%的目标则可以实现。

由于100%有效的疫苗未必符合实际情况，我们还研究了使用效力较低的疫苗的效果，以及不同疫苗覆盖率的效果（图5B）。这些结果表明，当疫苗效果与各年龄组年接种量的乘积≥1050万时，便能够实现2035年的目标。

图5  新型抗结核疫苗对结核发病率的影响。A：接种疫苗后结核病患者数量的变化，假设疫苗效力为100%。B：在较低的疫苗有效性和接种剂量水平下，2035年的结核病患者数，黑线表示2035年的目标

5.不同结核病负担地区干预效果：我们估计了不同结核病发病率地区开展预防性治疗的效果。当在发病率为55/10万～100/10万之间的地区开展预防性治疗时，结核病患者数量的累积减少量最大（图6A）。因此，我们估计了对发病率高于55/10万地区中的LTBI者开展主动筛查和预防性治疗的影响。结果表明，在结核病高发地区，如果在2年内完成筛查，能够提前实现2035年的目标（图6B）。当在全国范围内开展针对LTBI者的主动筛查，并且对发现的所有LTBI者进行预防性治疗时，结核病的年发病率能够以更快的速度下降（图6C），特别是当这种全国性的筛查在3年内完成时，2035年的目标能够在2030年实现。

为了研究对多个高危人群同时进行干预的影响，本研究选择了老年人群和结核病高负担地区人群进行了模拟。结果如图6D所示，只需4年内完成筛查便可以完成2035年的目标。

图6  2021—2035年，针对LTBI者的不同主动筛查和预防性治疗策略对结核病患者数量的影响。A：在不同发病率的地区，对结核病密切接触者进行预防性治疗。B：在发病率高于55/10万的地区，对LTBI人群开展主动筛查和预防性治疗。C：在全国范围内对LTBI者开展主动筛查和预防性治疗。D：对老年人口高和发病率高于55/10万地区中的LTBI者开展主动筛查和预防性治疗

研究结论

从2015—2019年，中国的结核病总体发病率下降了9.2%。尽管取得了这一进展，但要达到" End TB Strategy"的2025年和2035年目标，还需要采取更大范围、更高强度的干预措施。研发新型抗结核疫苗，在全国范围内及结核病高发地区和老年人群中开展LTBI者主动筛查和预防性治疗，可以达到2035年的目标。

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编辑：孟    莉

审校：范永德

作者：文泽轩，李涛，朱文龙，陈伟，张慧，王伟炳

第一作者及单位：文泽轩，复旦大学公共卫生学院流行病学教研室；李涛，中国疾病预防控制中心国家结核病预防控制中心；朱文龙，复旦大学公共卫生学院流行病学教研室/上海市传染病与生物安全研究所

通信作者及单位：张慧，中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心；王伟炳，复旦大学公共卫生学院流行病学教研室/公共卫生安全教育部重点实验室/上海市传染病与生物安全研究所

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