嗜酸细胞增多症指外周血嗜酸细胞绝对计数（AEC）超过正常上限0.35～0.5×10⁹/L，人为划分为轻度0.5～1.5×10⁹/L，中度1.5～5×10⁹/L和重度＞5.0×10⁹/L。2011年提出，“高嗜酸细胞增多症（Hypereosinophilia ，HE）”，指持续而明显的嗜酸细胞增多（AEC＞1.5×10⁹/L），包括遗传性（家族性）HE（HEFA）、意义不明HE（HEUS）、克隆性/肿瘤性嗜酸细胞导致的原发性HE（HEN）、继发性HE（HER，包括淋巴细胞变异型嗜酸细胞增多）。HEUS代替了“特发性HE”，所有发生器官损害的HE均称为“hypereosinophilic syndrome （HES）”。现代HE诊断不再过多强调嗜酸细胞数量，更侧重嗜酸细胞增多对器官的损害。

除外继发性和家族性HE后，原发性HE诊断需包括血液和骨髓形态学检查、细胞遗传学、荧光原位杂交、流式免疫表型和T细胞克隆性评估，以发现急慢性血液淋巴系统肿瘤的组织病理学或克隆性证据。由于酪氨酸激酶基因融合引起的原发性HE越来越多，2016WHO进行了半分子分类，包括髓系/淋系肿瘤伴嗜酸细胞增多及PDGFRA，PDGFRB，FGFR1重排或PCM1-JAK2、慢性嗜酸细胞白血病，非特指型（CEL，NOS，定义为缺少费城染色体或PDGFRA/B和FGFR1重排，并排除其他急慢性原发骨髓肿瘤相关的嗜酸细胞增多，骨髓或血液中原始细胞增加＜20%和/或存在克隆标记）。

原发性HE/HES的临床表现变化较大，反应了疾病病理生理学的异质性，常见表现包括虚弱疲劳、咳嗽、呼吸困难、肌痛或血管性水肿、皮疹或发热和鼻炎。HES外周血白细胞和嗜酸细胞增高很常见，其他血液学表现包括外周血或骨髓中性粒细胞增多、嗜碱细胞增多、髓系去分化以及嗜酸细胞发育不良。贫血、血小板减少或增多、Charcot-Leyden晶体、原始细胞增多和骨髓纤维化也有报道。

嗜酸细胞增多可影响所有器官，皮肤受累最多，其次肺部和胃肠道，20%有心脏疾病，进行性心力衰竭是典型损伤，经由多个步骤损害心脏，包括嗜酸细胞浸润心脏、释放有毒介质、心内膜损伤导致附壁血栓和栓塞风险增加，心内膜纤维增厚导致限制性心肌病，瓣膜功能不全与附壁血栓和纤维化有关。

1.排除继发原因

继发性嗜酸细胞增多症有许多原因，发展中国家最常见原因是感染，特别是寄生虫感染；过敏和超敏、药物反应、胶原血管疾病、肺嗜酸细胞性疾病、过敏性胃肠炎和代谢性疾病如肾上腺功能不全等；非髓系恶性肿瘤也可能与继发嗜酸细胞增多有关；罕见情况包括家族性嗜酸细胞增多症、高IgE综合征、Omenn综合征、发作性血管水肿和Gleich’s综合征以及嗜酸细胞增多-肌痛综合征。详细询问旅行史、重复寄生虫检测、粪便培养以及寄生虫特异性抗体检测，对诊断有帮助。高IgE是非特异性改变，其他实验室检查和影像学检查应根据患者旅行史、症状和体检结果决定。

2.原发性嗜酸细胞增多症评估

对原发性骨髓疾病进行评估，血液检查（外周血原始细胞、发育异常细胞、单核细胞增多、血清B12或类胰蛋白酶增高）结合骨髓形态学、细胞遗传学、免疫表型和分子分析，有助于鉴别诊断。可能诊断包括系统性肥大细胞增多症（SM）、慢性髓系白血病（CML）、急性髓系白血病（AML）、骨髓增殖异常综合征（MDS）或MDS/MPN重叠肿瘤（如CMML）。“HE骨髓增殖性疾病变异型”多指代骨髓来源的髓系嗜酸细胞性恶性疾病，与CML和BCR-ABL1阴性MPNs有相似之处，血维生素B12升高。

原发性嗜酸细胞增多症应先筛查外周血FIP1L1-PDGFRA基因融合（RT-PCR或间期FISH），不能筛选FIP1L1-PDGFRA时，血清类胰蛋白酶升高可作为FIP1L1-PDGFRA阳性疾病和HE骨髓增殖性疾病变异型的替代标记。FIP1L1-PDGFRA基因融合也见于因骨髓肥大细胞增加而致外周血嗜酸细胞增多时，骨髓存在松散的肥大细胞簇，而典型SM是致密的肥大细胞簇且携带KIT D816V，两种疾病中肥大细胞的类胰蛋白酶、CD117和CD25均为阳性。FIP1L1-PDGFRA 也可见于AML和T淋巴母细胞淋巴瘤，并伴有嗜酸细胞增多。除携带PDGFRA融合的HE采用伊马替尼治疗有效外，伊马替尼对其他PDGFRA点突变少有治疗活性。

无FIP1L1-PDGFRA融合时应评价其他分子异常。PDGFRA、PDGFRB或FGFR1融合基因通常伴有异常核型：4q12（PDGFRA）、5q31～33（PDGFRB）或8p11～12（FGFR1）易位。如果发现上述染色体区域易位，建议FISH检测确认可疑基因重排。PDGFRB或FGFR1重排时可无嗜酸细胞增多，偶尔PDGFRB重排细胞遗传学检查未能发现，可通过RT-PCR或RNAseq检测。尽管CMML和其他髓系肿瘤PDGFRB重排＜1%，但因伊马替尼治疗有反应，因此鉴定很关键，PDGFRB融合配对基因超过30个。与FGFR1基因融合相关的嗜酸细胞性髓系肿瘤罕见，已知共14个FGFR1融合配对基因。PCM1-JAK2融合是临时分类。累及FLT3的ETV6-FLT3融合常见于MPN和/或T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴嗜酸细胞增多，尚未正式纳入WHO。JAK2和FLT3可通过交互性易位发生重排。下一代测序（NGS）可帮助识别更多与嗜酸细胞增多相关的体突变和再现性基因融合。

上述筛查阴性，但存在嗜酸细胞性髓系恶性肿瘤的细胞遗传学、分子和/或形态学证据时，应考虑CEL，NOS。 CEL，NOS与HES的区别在于是否存在非特异性的克隆性细胞遗传学或分子异常或原始细胞增加（外周血＞2%，骨髓＞5%，均＜20%），但不清楚NGS发现的特异突变是否与嗜酸细胞性肿瘤相关，应谨慎解释。研究显示， CEL，NOS的骨髓形态不同于HES，异常核型和髓系突变频度更高，患者生存缩短。

3.淋巴细胞变异型嗜酸细胞增多

有些患者存在能产生促嗜酸细胞生长因子、免疫表型异常的克隆性T细胞群扩张，从而导致嗜酸细胞反应性增多。这些T淋巴细胞的免疫表型包括双阴性未成熟T细胞（如CD3-CD4-或CD8+）或CD3-T细胞。该病发生于17%～27%意义不明HE或HES，多无显著淋巴细胞增多，皮肤常为首要表现，可多器官受累。部分个体存在T细胞受体基因克隆性重排，还可能存在促进嗜酸细胞产生的STAT3Y640F突变和STAT3基因过表达。淋巴细胞变异型嗜酸细胞增多缺少诊断共识，PCR检测发现T细胞克隆性但没有T细胞免疫表型异常或证实相关细胞因子产生，不能诊断。

如上述情况均不存在，伴器官损害时诊断HES，无器官损害时诊断意义不明HE。随着NGS应用，意义不明HE/HES发现更多突变，并因此归入CEL，NOS。如德国注册研究中426例HEUS中，KITD816V和JAK2V617F突变分别为3%和4%。另有研究显示，其他常见突变基因包括ASXL1、TET2、EZH2、SETBP1、CBL和NOTCH1，有突变HES预后差于无突变HES，与CEL，NOS相似。此外还发现STAT5BN642H变异是淋巴增殖性疾病的驱动突变。

研究表明，HES多因心脏疾病早期死亡，外周血原始细胞或WBC计数＞100×10⁹/L是预后较差因素。Mayo报告认为，年龄＞60岁、血红蛋白＜10g/dL、心脏受累、肝脾肿大与总生存差相关。WHO定义的CEL，NOS预后较差。淋巴细胞变异型嗜酸细胞增多通常为惰性，但偶可合并T细胞淋巴瘤或Sézary综合征，提示有恶性潜能。WHO定义的髓系恶性肿瘤中，很少研究探讨嗜酸细胞增多的预后作用。

1.一般治疗

很难预测嗜酸细胞增多症的持续时间和严重程度以及造成哪些组织损伤。有人推荐AEC 1.5～2×10⁹/L时开始治疗，治疗包括动态监测嗜酸细胞计数、骨髓检查和活检及细胞遗传学、克隆性评估和器官评估，以确定隐匿性器官损害和病因。鉴于CEL，NOS和HES预后不良，以及PDGFRA/B重排对伊马替尼高度敏感，因此即便没有器官功能损害也应治疗，防止组织损伤，甚至获得完全分子缓解。存在器官损害时，应根据WHO明确嗜酸细胞增多症分类并根据风险进行个体化治疗，髓系恶性肿瘤按相关指南治疗；伊马替尼是PDGFRA或PDGFRB融合患者的首选；FGFR1、JAK2和FLT3重排患者也有相应治疗；CEL，NOS、HES和淋巴细胞变异型嗜酸细胞增多症的治疗证据级别较低。

2. PDGFRA/B重排肿瘤：伊马替尼

研究证实了伊马替尼在FIP1L1-PDGFRA阳性髓系肿瘤中的作用，一些患者100mg/天即可达分子缓解，某些患者则需300-400mg/天，每周100～200mg可维持部分患者的分子缓解，维持分子缓解的最佳剂量尚未确定。伊马替尼停药或减量时疾病可复发，重新使用可再次诱导分子缓解，但也有患者停药后疾病长期缓解。通常推荐持续治疗，如何停药需要进一步探索。

FIP1L1-PDGFRA阳性疾病伊马替尼治疗耐药较少，多数源于疾病急变时PDGFRα的ATP结合域内的T674I突变。T674I突变类似CML的T315I BCR-ABL1突变，对伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼耐药。PDGFRA串联突变S601P和L629P也对伊马替尼原发耐药。其他可导致伊马替尼耐药的突变包括F604S和L629P。FIP1L1-PDGFRA之外的PDGFRB或PDGFRA重排变体中，伊马替尼通常也是100-400mg/天，可诱导持久血液学、细胞遗传学和分子缓解。PDGFRA或PDGFRB重排疾病急变时，伊马替尼仍有效，但急变期表现和复杂细胞遗传学影响结果。伊马替尼总体耐受好，但FIP1L1-PDGFRA阳性患者曾有心源性休克报道，故建议治疗前7～10天对已知有心脏病和/或血清肌钙蛋白水平升高的患者预防性使用激素，因其可能与嗜酸细胞介导的心脏损害或其他心脏并发症有关。

目前伊马替尼是治疗PDGFRA/B重排肿瘤伴嗜酸细胞增多的有效方法，FDA推荐FIP1L1-PDGFRA重排患者起始剂量100mg/天，髓系肿瘤（通常MDS/MPNs）伴嗜酸细胞增多和 PDGFRB重排患者，推荐400mg/天，维持剂量100mg/天。

3. FGFR1, JAK2 和 FLT3重排肿瘤

FGFR1重排髓系/淋系肿瘤病程侵袭，通常1～2年发展为AML或T-ALL，因此推荐类似hyperCVAD的方案进行强化疗，然后早期异基因移植。小分子抑制剂治疗FGFR1重排疾病的数据很少。米哚妥林能体外抑制ZNF198-FGFR1融合。Ponatinib对FGFR1激酶有部分活性，但德国工作组在7例FGFR1重排患者中未能证实其作用。Pemigatinib是口服FGFR1、2和3抑制剂，2018ASH会议一项II期研究显示，总反应率85%（11/13例），6例获完全细胞遗传学反应。JAK2和FLT3融合患者，应考虑使用小分子抑制剂芦可替尼、索拉非尼或舒尼替尼治疗。因疗效变化大，持续时间短，因此应考虑HSCT。

4.HES和CEL，NOS治疗：激素、羟基脲和干扰素α

严格定义的HES，激素（如强的松1mg/kg）是治疗基础，能迅速减少嗜酸细胞计数，适当背景下也可考虑经验性治疗粪类圆线虫，尤其血清抗体检测未回报时，防止激素引起的感染加重和播散。长期激素治疗可能出现副作用。随着症状控制和嗜酸细胞计数＜1.5×10⁹/L，激素逐渐减量。强的松＞10mg时症状复发、器官损害以及嗜酸细胞计数显著增加是加用其他药物的标志。

羟基脲是有效的一线治疗HES药物，可与激素联合或用于激素无反应者。起始剂量500～1000mg/天。强的松和（或）羟基脲耐药HES和CEL，NOS患者，干扰素α（IFN-α）可产生血液学和细胞遗传学缓解，与激素联用可减少激素用量。IFNα最佳剂量尚未明确，起始100万单位，每周3次皮下注射，逐步增加到300～400万单位或更高以控制嗜酸细胞增多。也可采用聚乙二醇干扰素α2b治疗，认为干扰素对孕妇安全。

二线和三线药物如长春新碱、环磷酰胺、依托泊苷等也可产生血液学获益，单独2-氯脱氧腺苷或联合阿糖胞苷以及环孢素A也可用于HES治疗。最近发现，右旋哌啶醇也可减少绝对嗜酸细胞数，但需要进一步证实。部分CEL，NOS或HES患者可能受益于伊马替尼，剂量＞400mg/天，通常只是部分血液学反应，持时短。罕见的完全缓解可能代表隐匿性PDGFRA或PDGFRB突变或其他未知靶点。

5.治疗淋巴细胞变异型嗜酸细胞增多

具有异常免疫表型和/或产生细胞因子的T细胞克隆的患者最初应使用激素治疗，难治或复发时考虑使用IFNα或免疫抑制剂治疗。羟基脲和伊马替尼较少有疗效，血清IgE和TARC升高与该病对激素的反应有关。

6.HES的抗体治疗

（1） Mepolizumab

鉴于细胞因子对嗜酸细胞分化、活化和生存的作用，帮采用抗IL5抗体治疗HES。Mepolizumab是全人源化单克隆IgG抗体，抑制IL5与嗜酸细胞IL5受体结合，可改善症状、皮肤病变和肺受损患者的FEV。治疗前IL5水平或F1L1-PDGFRA不能预测治疗反应。目前FDA未批准Mepolizumab治疗HES，研究仍在进行中。Reslizumab是人源化抗IL5IgG4mAb，Benralizumab是抗IL5受体抗体，FDA批准二药治疗严重嗜酸性哮喘，均未获批治疗HES。

（2）阿仑单抗

阿仑单抗是抗CD52单抗，用于意义不明HES治疗，5～30mg/次，每周3次，部分患者可获得完全血液学缓解，缓解后采用维持治疗者的无进展时间明显长于未维持治疗者。复发时再次阿仑单抗治疗仍可获血液学缓解。副作用主要是免疫抑制，限制了其应用。

7.移植

骨髓/外周血干细胞异基因移植尝试用于侵袭性疾病患者，无病生存8个月～5 年，移植在HES中的作用还有待确定。

8.支持治疗与手术

白细胞分离可使高白细胞和嗜酸细胞计数迅速降低，但不能有效维持。脾切除适合脾功能亢进相关腹痛和脾梗塞，不是标准治疗。抗凝和抗血小板药物预防复发性血栓栓塞作用变化较大。现代因嗜酸疾病导致晚期心脏疾病的患者并不常见，心脏手术可延长晚期心脏疾病患者的生命。