李苏宜  MD

肿瘤营养与代谢治疗科

安徽省肿瘤医院（合肥 230031）

癌症恶病质是涉及50-80%癌症病人的一种破坏性的、多因素的、不可逆的综合征，大约占癌症死亡病例的20%。人们逐渐达成共识，即癌症恶病质都有体重下降以及炎症这两个特点。癌症恶病质的发生决定于癌症病人对肿瘤进展的反应，比如炎症反应的启动和包括线粒体在内的供能异常。比较有趣的是，不同的肿瘤类型的恶病质最终都会进展为机体肌肉成分的流失。

癌性恶液质定义的核心描述：以骨骼肌、脂肪丢失及厌食症为主的代谢失常引起的系列以虚弱症状及系统炎症为主的临床综合症。恶液质综合征常常伴随肿瘤发生，却被人为地定义为辅助治疗而被忽略。学者们认为在化疗前体重减轻能降低化疗的疗效，减少患者中位生存期，体重减轻对于患者预后及生存期判断有重要价值。肿瘤进展，患者出现厌食、疲劳乏力、贫血及体力状态急剧下降，实质上已进入恶液质期的难治期，抗肿瘤药物耐药和低体力状态、短生存期并存。

随着改善抗恶性肿瘤治疗疗效及改善患者体力状态，延长生存期认识逐渐加深，深入全面认识恶液质，准确的诊断可以有效指导临床干预。有文献报道，170例胰腺癌患者预后，体重减轻、摄食减少、系统炎症重要影响因素，这三因素体系被认为比任何单一因素对生存期的判断有着更好的价值。

2008年10月13--14日，美国华盛顿恶液质诊断标准（表），恶病质诊断标准基本一致。体重减轻仍是癌性恶液质诊断标准的首选。Federico Bozzetti等人定义了癌性恶液质，依据10%的体重下降为切入点，有无伴随症状分为症状性恶液质前期、有症状恶液质前期、无症状恶液质期及症状性恶液质期。至此，癌症恶液质的诊断标准与分类已初步形成，极大程度的简化与方便了临床诊断及早期的干预。Kenneth Fearon等人于2011年报道了由全球八国不同领域专家达成共识，关于癌症恶液质的诊断标准，对癌性恶液质的诊断及临床分期进行了界定，依据临床症状及恶液质的进展程度明晰了恶液质前期和难治性恶病质期；为临床医生提供了诊断、干预、对疾病程度及预后的判定的依据。对比恶液质诊断标准，癌症恶液质的标准更加简单实用，这可能与癌症的进展和其它慢性疾病的进展有着不同而引起。

在随后的研究中，Ola Wallengren等人对405例进展期癌症患者比较了不同的恶液质诊断标准，对生活质量、生理功能及生存期进行了比较，体重下降、疲劳及系统炎症与恶液质的相关性最大。基于专家一致的意见，临床上癌性恶液质的定义和诊断较为明晰，尽管尚需要客观的明确的标志物来精确地定义与分期，但对癌性恶液质的的认识也由浅显阶段上升到了清晰、深入地阶段。

英国Kenneth Fearon分期：恶液质前期：体重下降≤5%并存在厌食或糖耐量下降；恶液质期：6个月内体重下降＞5%，或基础BMI＜20者 + 体重下降＞2%，或体重下降＞2% + 肌肉减少；难治期：伴瘦体重丢失消耗状态，疾病终末期。

有作者撰文，清晰明朗地阐述了癌症恶液质及其相关的分子机制。[Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.]

第一，荷瘤代谢异常。癌症恶液质是一个“能量耗散综合征”，随着肿瘤的进展，癌症病人出现代谢异常。骨骼肌蛋白质的降解导致大量氨基酸进入血液循环，继而到达肝脏，被用于维持糖异生以及急相蛋白的合成。谷氨酰胺从肌肉组织释放，被用于肿瘤生长的氮来源，以合成蛋白质和DNA。肿瘤细胞也可以养活一部分谷氨酰胺以获取葡萄糖作为能量来源。另外，脂肪酶的激活导致甘油三脂的分解，产生非必需脂肪酸和甘油，甘油可以被用于维持肝脏糖异生，而非必需脂肪酸可被肿瘤摄取（虽然量不多）。肿瘤细胞利用了大量的葡萄糖并产生大量乳酸，继而进入血液循环。这种在肿瘤和肝脏之间的乳酸代谢循环导致大量的能量耗散，因为乳酸燃烧提供的ATP远远比如葡萄糖。

第二，骨骼肌的损耗。有许多细胞内的信号通路被炎症介质（比如细胞因子、肌肉生长抑制素）和肿瘤因子（如蛋白水解诱导因子PIF）激活。细胞因子和PIF通过NF-κB以激活FOXO家族转录因子而增加的蛋白质的降解，也促进了编码泛素连接酶MAFBX和MURF1基因（参与肌纤维蛋白质水解）的转录。另外，细胞因子和PIF也能激活p38和JAK/MAPK级联途径，最终导致凋亡。正常组织中，IGF1通过AKT和mTOR促进蛋白质合成，而恶病质病人在蛋白质流失的过程中IGF1表达下降。另外还有肌肉生长抑制素(通过AKT)以及PPAR-gamma共激活因子PGC1-α的过表达也参与其中。

第三，白色脂肪组织的褐化。大量脂肪的降解加上脂肪合成下降，以及脂蛋白脂肪酶活性的下降导致脂肪酸的入路障碍，最终导致脂肪组织的耗散。另外，最近的研究数据表明，在癌症恶病质的过程中，白色脂肪细胞获得了某种分子水平变化而成为褐色脂肪细胞，我们称之为“褐化”。研究者们发现，在这个褐化的过程中，解偶联蛋白I表达并促进产热和供能的失效。这种细胞转变是由体液炎症介质比(如IL-6)以及肿瘤衍生物(比如甲状旁腺激素相关蛋白所触发的。

第四，癌症恶液质是一个多器官综合征。除骨骼肌和脂肪组织外，其他的器官也受到癌症恶病质的影响。

在肿瘤的研究领域中，许多的病理状态分子学知识是从动物模型中获得的。但是，多数的动物模型的肿瘤生长会比相应的人体中肿瘤生长快很多；另外，原位接种的动物肿瘤模型的研究太少，因此不能很好地表征人体中肿瘤的真实生物行为。虽然我们对癌症恶病质的生物特性以及分子机制的研究在过去的十年中有所成就，但是仍然有许多是未知的，等待我们去研究。比如，是否可以在病人血液和尿液中找到恶病质的有效生物标志物？是否能在早期检测到癌症病人的恶病质倾向并采取及时的治疗措施？

因为癌症恶病质是一个多因素的综合征，所以在理论上单药不大可能有效，最完美的治疗方法应该是营养制品与药物的结合。另外，多样化的治疗应该包括双重策略，即同时对抗合成代谢以及分解代谢。而且，最好治疗能够在癌症诊断之时就开始，并在治疗的过程的不断调整。

药物治疗

目的：抑制或保持体重下降，减少肌肉组织的分解，控制症状，提高生活质量，延长生存期。

安徽省肿瘤医院（安徽省立医院西区）肿瘤营养与代谢治疗科癌性恶液质的治疗原则：促合成代谢调节治疗 + 能量营养素补充 + 减少（除）肿瘤负荷 + 消除耗能症状 + 胃肠功能恢复维持。

治疗用药物，较为成熟的药物主要是是食欲刺激剂和一些控制症状的药物，许多代谢调节剂、靶向药物正在积极的研究中或已初步应用于临床中。

1.孕激素类：在CACS中率先使用，如甲羟孕酮（MP）、甲地孕酮（MA），大量的临床试验已经证实孕激素类药物能明显增加病人食欲及进食量，增加体重，改善营养指标。作用机制与其糖皮质激素活性有关，刺激中枢神经系统神经肽Y（NPY），促进食欲。此外还可抑制细胞因子IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子TNF-α的活性，但很少有体重增加。副作用主要有头晕，恶心，呕吐，水肿和类库欣综合征等。利用纳米结晶技术合成的口服MA悬浮剂，可以快速提高MA的血浆水平，临床疗效良好，已被FDA批准用于HIV相关恶液质的治疗。

2.糖皮质激素：抑制ILs（IL-1，IL-3，IL-2，IL-5，IL-6，IL-8）及TNF-α、GM-CSF的合成分泌，并诱导抗炎因子IL-10的合成，从而抑制IL-1，IL-2，IL-8，TNF等致炎因子分泌。糖皮质激素作用短暂，与孕激素类相似，对体重无影响，长期使用副作用较多。目前对于糖皮质激素的使用类型、剂量、途径没有达成共识。对于低剂量、短时间应用（< 1-2个月），认为可以最大程度规避不良反应。

3 大麻类似物：D-9-四氢大麻酚（THC）口服合成剂屈大麻酚，可使情绪兴奋，刺激食欲，在美国及加拿大作为止吐药物，并在AIDS相关恶病质中疗效得到肯定。作用机制与大麻素CB1及CB2受体激活有关。欣快感、头晕、嗜睡等不良反应限制了其使用，但在夜间服用不良反应明显减少。

4 赛庚啶：抗组胺剂，有一定的食欲刺激作用，但是对于防止体重下降作用较小或无作用。作用机制可能与抑制组胺受体后减轻恶性等症状有关。

5 抗抑郁药物：如奥氮平、米氮平等，可阻断中枢的5-HT2和5-HT3受体，主要用于治疗抑郁症，可通过改善患者情绪来增加食欲及维持体重。一项米氮平的Ⅱ期临床试验显示患者体重增加，食欲及生活质量改善。

6.  沙力度胺和来那度胺：沙力度胺被认为是一种复杂的免疫调节剂及抗炎物质，可下调TNF-α等致炎因子的水平，可通过抑制核因子-κB（NF-κB）来减少COX-2的表达，并可抑制血管生成，具有一定的抗肿瘤作用。在获得性免疫缺陷综合症（AIDS）相关恶液质病人中给与沙力度胺可以改善一般状况，增加体重，此外在晚期肿瘤病人中可以改善睡眠，抑制恶心，增加食欲。FDA批准来那度胺用于骨髓异常增生综合症的治疗，考虑到来那度胺为新型的免疫调节剂，目前正在进行一项在进展期癌症的Ⅱ期临床试验，评估其对于廋组织群及握力等指标的影响。

7.  ω-3不饱和脂肪酸：包含二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸（DPA）、二十二碳六烯酸(DHA)等，其作用机制是抑制细胞因子(IL-1、TNF-α)的合成和活性，减少CRP及通过抑制IL-6减少CRP的产生，干扰细胞氧化和脂质氧化代谢径路，阻滞细胞周期，促使肿瘤细胞的死亡；下调NF-κB、COX-2的表达和Bcl-2家族基因的表达，干扰PIF对NF-kB的激活和蛋白降解，抑制骨骼肌的丢失，升高血清蛋白。同时，也能改善机体免疫状态和糖代谢过程。可刺激食欲，缓解体重下降，提高免疫功能。临床研究显示[2,3]：ω-3不饱和脂肪酸不仅可以提高血清白蛋白及前白蛋白水平，且可提高体重指数（BMI），保护肌肉群，缓解症状。

8.  选择性COX-2抑制剂：塞来昔布可通过抑制系统性炎症反应缓解恶液质，并具备抗肿瘤潜力，可明显降低致炎细胞因子、TNF-α水平，增加体重及体重指数，提高握力和格拉斯哥预后评分，但需要进一步证实。一项在非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验中，应用塞来昔布和口服营养剂12周，辅以体育锻炼的结果预计在2014年12月发表。

9. 褪黑激素：临床研究显示，褪黑激素可明显减缓转移性恶性肿瘤患者的体重降低，其可能通过降低循环中的TNF水平而发挥作用。但是近期的一项随机双盲的研究显示：在进展期肺癌及胃肠癌患者中，每日20mg共 28天 ，并没有带来明显的症状、体重及生活质量等方面的获益。

10胰岛素：在非癌性恶液质中，发现可以刺激碳水化合物的摄入，减少血清游离脂肪酸含量，增加体脂，尤其是躯干及下肢，但对瘦组织群无明显影响。在癌性恶液质中应用的研究还在进行中。

11 生长激素（GH）：脑垂体前叶嗜酸粒细胞分泌一种蛋白质激素，主要作用是促进合成代谢，蛋白质的合成及体内正氮平衡，有利于机体生长和组织修复。GH可通过GH/IGF-1轴，增加肌纤维长度及机体廋组织群，增强脂肪合成和脂肪酸氧化。在裸鼠模型中，应用低剂量的胰岛素样生长因子1（IGF-1），可以观察到廋组织群及体重提高，生活质量改善及死亡率下降。但存在可能刺激肿瘤生长的忧虑。

12 生长素释放肽：含28个氨基酸残基的内源性多肽，可明显刺激垂体前叶释放GH及IGF-1的合成，增加食欲，促进蛋白质的合成, 体重增加；通过激活NPY及食欲素神经元调调节进食；并可以抑制致炎细胞因子（IL-1、TNF-α、IL-6）的产生及NF-kB的活化，使肌肉泛素连接酶MAFbx及肌肉环指蛋白1（MuRF1）在分解代谢中上调，从而抑制蛋白质的降解[9]。阿拉莫林（Anamorelin）是一种生长素释放激素的受体激动剂，在治疗非小细胞肺癌(NSCLC) 恶液质的临床试验中，未发现阿拉莫林促进肿瘤生长，血清GH及IGF-1水平增加， 患者机体瘦组织群，体重及握力均增加，展示出在癌性恶液质中良好的临床应用前景。进一步大型临床试验的结果将在今年公布。

13 选择性雄激素受体调节剂（SARMs）：选择性雄激素受体调节剂具有良好的合成代谢功能，而且可以避免类固醇激素的不良反应。一项Ⅲ期临床随机对照研究显示：氧化甲基双氢睾酮（oxandrolone）是一种能够选择性地和睾丸酮受体结合，联合MP使用,明显增加体重，减少体脂及厌食的发生，口服安全，女性耐受性更好[12]。enobosarm 在早期临床试验中，可以预防肌肉丢失，提高患者一般情况（PS）评分，改善生活质量[13]，但令人遗憾的是，在近期Ⅲ期临床试验结果中，在无脂肪体重（LBM）及爬坡能力（SCP）等疗效指标未达到预先设定的标准，未观察到显著的预防肌萎缩及体重减轻的作用。

14  β受体激动剂：沙丁胺醇、沙美特罗和克仑特罗治疗肿瘤动物，发现试验药物对维持骨骼肌质量有肯定的作用，对肿瘤生长或食物摄入无影响。新一代 Formoterol为选择性β2-受体激动剂，能降低泛素基因的表达，抑制泛素－蛋白分解系统的过度激活，缓解恶液质引发的肌肉分解，减少凋亡[14] 。ADP-209是口服的Formoterol和megestrol复合制剂，Ⅱa临床试验结果显示：可增加肌肉长度及力量。MT-102是非选择β1-β2受体激动剂及5-HT1α受体拮抗剂，具有合成及分解代谢双重作用，在荷瘤裸鼠中，可以增加食欲、体重、脂肪及瘦组织群，提高PS评分及延长生存时间，一项多中心、随机、双盲的Ⅱ期临床实验设计中，晚期NSCLC及结肠癌患者中服用MT-102共16周，观察体重变化及不良反应。

15  IL-1α人源化单克隆抗体：2012年FDA已授予其Xilonix快速通道地位，该药能够阻断IL-1a介导的炎性反应,防止肌肉萎缩。研究表明，在所有接受治疗的晚期肿瘤患者中，该单克隆抗体能够中止或逆转约1/3患者的恶液质。目前已启动的一项III期随机、对照研究，将Xilonix用于晚期大肠癌患者恶液质的治疗，主要终点为总生存期，次要终点为生活质量及体重。

16. 抗氧化剂：氧化应激是恶液质的发病因素之一，反过来，恶液质亦可加重氧化应激，形成恶性循环。α-硫辛酸能消除加速老化与致病的自由基，可增加细胞中谷胱甘肽含量，使谷胱甘肽严重不足细胞恢复正常。目前多联合其他抗恶液质药物进行临床试验。

17.  薏苡仁甘油三酯注射液  直接通过NF-κB途径调节IL-1、IL-6和TNF-α等炎性细胞因子水平, 进而通过UPP途径等干预荷瘤机体蛋白质分解代谢，起到抗恶液质作用。李苏宜江苏团队开放型单项质反应序贯试验，也发现薏苡仁甘油三酯可降低晚期上消化道肿瘤患者血清TNF-α、IL-6水平。此外，国外学者还发现明显诱导肿瘤细胞上调p53 基因、Fas 基因、Caspase-3、PCNA、p21WAFI/ CIPI ，下调cyclin A、cyclin E1等基因表达。增加肿瘤细胞膜流动性，增加胞内药物，逆转肿瘤化疗药物多药耐药。本身又是多不饱和脂肪酸与少量饱和脂肪酸的天然混合物质，是能量供给制剂。这样一种药物涉及到治疗癌性恶液质五个原理中的至少三个。国内外临床研究，薏苡仁甘油三酯联合肠内营养改善老年癌性恶液质患者的生活质量、增加体重证据存在。

转自：360do/MITOMMY 2018-05-24  

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