李晓玲

主任医师、医学博士

中国医科大学、大连医科大学硕导
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事        
CSCO NSCLC/SCLC专家委员会委员  
CSCO 中国淋巴瘤联盟常委
辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤主任委员
中国抗癌协会辽宁省化疗专业委员会副主委
辽宁省医学会血液淋巴专业委员会常委
辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委
辽宁省免疫学会淋巴基础与免疫学分会副主任委员

李晓玲教授：非常高兴在2019年辽宁省肺癌精准医疗高峰论坛之际，接受肿瘤资讯的采访。今年的辽宁省肺癌精准医疗高峰论坛正好在ESMO会后召开。在今年的ESMO大会上，发布了FLAURA研究令人期待已久的OS数据结果。FLARUA临床研究头对头比较了第三代EGFR TKI奥希替尼和一代吉非替尼/厄洛替尼，一线治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性，奥希替尼组的中位无进展生存（PFS）为18.9个月，第一代EGFR TKI组则为10.2个月。我们一直期待这一研究的OS结果，早前不断有人猜测其OS将接近40个月，在今年的ESMO大会上终于发布，奥希替尼组和第一代EGFR TKI组的中位OS分别为38.6个月 vs 31.8个月。两组患者存活都超过了30个月，第三代奥希替尼组更是达到了3年之久，FLAURA研究也是首个单药靶向治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC能达到3年OS的临床研究。我们在解读这一临床研究时发现，对照组使用第一代EGFR TKI治疗进展之后，若出现T790M突变，可以交叉使用奥希替尼。最终对照组有接近1/3的患者接受了奥希替尼治疗，这一比例在真实世界是很难实现的，因此对照组的OS达到31.8个月，FLAURA研究也是第一代EGFR TKI治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC史上取得最高OS的临床研究。此外，奥希替尼在前期的临床研究中被证实可以通过血脑屏障，对脑转移，包括脑膜转移都有非常好的临床疗效，研究发现其可以降低脑转移灶进展率，同时还可以预防脑转移的发生，因此FLAURA研究能取得这一很好的OS结果。

李晓玲教授：肺癌的精准治疗越来越受到大家的关注。目前，对于EGFR突变患者，有第一、二、三代EGFR TKI，面对“三代同堂”的局面，如何选择药物，不但是患者的困惑，也是医生的困惑。在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗上，第一代和第二代EGFR TKI进行了一些对比，如吉非替尼和第二代EGFR TKI阿法替尼头对头比较的LUX-Lung7研究，虽然两组的PFS有一定差异，但在 OS上，阿法替尼和吉非替尼的OS基本都在26个月左右，两组并没有统计学差异，而且阿法替尼的副作用比较明显；ARCHER 1050研究对比了达可替尼和吉非替尼，两组的 OS分别为34.1个月 vs 26.8个月，有统计学差异；PFS分别为14.7个月 vs 9.2个月，也有统计学差异，结果提示达可替尼对比第一代EGFR TKI，有一定的疗效优势。ARCHER 1050研究发布之后的分析发现，达可替尼组中有9.7%的患者进展后接受了奥希替尼治疗， OS为36.8个月，而一线使用吉非替尼的患者序贯使用奥希替尼的OS数据还没有发布，有可能更长。

除第二代EGFR TKI之外，现在我们还有第三代的奥希替尼。今年ESMO大会发布的FLARUA临床研究结果让我们振奋，一线选择奥希替尼治疗的PFS为18.9个月，选择第一代EGFR TKI的PFS为10.2个月，奥希替尼取得非常漂亮的PFS成绩；OS结果也非常鼓舞人心（38.6个月 vs 31.8个月），进一步奠定了奥希替尼一线治疗的地位，成为患者一线治疗的较好选择。目前各大指南，包括美国国家癌症综合网络(NCCN)指南及ESMO指南，都将奥希替尼作为一线治疗首选。总体而言，随着FLAURA研究奥希替尼OS数据的公布，更多的患者可能会在一线选择奥希替尼，并获得更好的获益。

李晓玲教授：奥希替尼在我国上市的时间相对较短，但在全球范围内，奥希替尼耐药机制的研究正在不断地深入开展。在AURA3研究和FLAURA研究中，均进行了奥希替尼耐药机制的探讨。奥希替尼用于一线和二线治疗时，具有共同的耐药机制，主要是C797S突变、c-MET扩增、HER2突变以及PI3K突变等，此外还有旁路激活、组织类型转化等。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，已经报道了非常多关于如何克服奥希替尼耐药的研究。JNJ-372，是一种同时靶向c-MET和EGFR的双特异性抗体，同时抑制这两个蛋白的磷酸化及其下游信号激活，并且引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，实现抗肿瘤的作用。在今年报道的研究中，有88例可评估患者，25例（28%）取得部分缓解（PR）；进一步分析显示，47例既往接受过第三代EGFR TKI治疗进展的患者，10例（21.3%）取得PR，包括4例C797S突变、1例c-MET扩增和5例未检测到EGFR/MET通路耐药的患者；20例EGFR 20外显子插入突变的患者中，6例（30%）取得PR。另一个新药是U3-1402，这是一个靶向HER3的偶联抗体，在可进行疗效评估的16例患者中，均观察到肿瘤减小，肿瘤缩小比例中位值为29%，疾病控制率（DCR）达到100%。值得注意的是，U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）的患者均有效。