T-PLL于1973年被首次报道，其独特的临床表现、淋巴细胞形态学特点以及较差的临床预后有别于慢性淋巴细胞白血病（CLL）。T-PLL是一种极其罕见的疾病，人群中的发病率仅为0.6/百万。由于临床病程进展迅速、诊断不明确，较难对T-PLL进行系统性研究。目前，仍然参照国际慢淋工作组（IWCLL）制定的CLL标准对T-PLL进行管理。然而，T-PLL在生物学行为及临床特征方面都与CLL有较大差别，TPLL-ISG于2017年5月在维也纳成立，数月后，研究组一致通过了该项诊断、分期、治疗及疗效评估的蓝皮书。 

2017年世界卫生组织（WHO）分类把T-PLL定义为伴有小到中等大小的T淋巴细胞增殖的侵袭性T细胞白血病，尽管其起源于胸腺后，且具有成熟表型，被称作所谓的“T幼稚淋巴细胞”。T-PLL包括以前的T慢性淋巴细胞白血病。

T-PLL约占成人慢性白血病的2%，临床表现包括B症状、肝脾肿大和淋巴细胞计数增高，通常>100x10⁹ /L。淋巴结和包括皮肤在内的结外器官受累常见，眶周、结膜和周围性水肿常见。约25%的患者伴有浆膜腔积液，不到10%的患者伴中枢神经系统受累。T-PLL在分子学和临床特征上具有独特性，有别于其他具有重叠表现的白血病样T细胞肿瘤。确诊T-PLL需要进行外周血涂片（形态学）、免疫表型和遗传学检测。多数患者通过外周血淋巴细胞形态及免疫表型即可诊断T-PLL，无需进行骨髓检查，但初始治疗开始前需进行骨髓检查。

表1.T-PLL的诊断标准

注：*：无TCL1A、TCL1B或MTCP1重排或过表达的T-PLL，称为“TCL1家族阴性的T-PLL”。

满足三项主要标准或前两项主要标准加一项次要标准（TCL1家族阴性的T-PLL）可诊断T-PLL。前两项主要标准为T-PLL的临床特征，第三项主要标准，TCL1A，TCL1B（TML1）或MTCP改变，发生于90%以上患者，并非100%。对于此类不满足第三项主要标准的患者，需存在至少一项非常见遗传学改变或T-PLL典型部位受累。

诊断T-PLL需外周血和/或骨髓存在克隆性幼稚T淋巴细胞，根据细胞大小以及细胞核、细胞质的形态将其分为三类，约75%的T-PLL细胞为中等大小，25%为小细胞。这些T淋巴细胞的克隆性需经PCR（或二代测序）或流式证实存在T细胞受体基因重排（TRB、TRG）。

血清PCR检测HTLV（人嗜T淋巴细胞病毒）类型1阴性（与成人T淋巴细胞白血病-ATLL鉴别）。

骨髓检查对T-PLL的诊断不是必要的，当合并不明原因血细胞减少时需进行骨髓检查。进行疗效评估时需进行骨髓穿刺和活检证实完全缓解（CR）和伴血细胞未恢复的CR（CRi）。

T-PLL细胞来源于胸腺后T细胞，共表达成熟T淋巴细胞免疫标记，约90%的T-PLL细胞质表达TCL1致癌基因。

表2.T-PLL以及相关疾病的免疫表型

T-PLL细胞通常伴有T细胞受体基因（TRB或TRG）克隆性重排，可通过PCR、二代测序或流式等方法进行检测。约70-80%的T-PLL患者为复杂染色体核型，伴有重现性遗传学异常。因此，染色体和FISH检测可以帮助鉴别T-PLL以及其他T淋巴增殖性疾病。TCL1家族基因TCL1A、TCL1B重排和MTCP1重排是T-PLL相对特异性的遗传学改变，占90%以上的T-PLL患者。无上述遗传学异常的患者，通常伴有inv(14)(q11 q32)、t(14;14)(q11;q32)（包括TCL1A、TCL1B）或t(X;14)(q28;q11)（包括MTCP1）。TCL1蛋白是一个诊断标记，通过流式或免疫组化检测TCL1蛋白表达比细胞遗传学更敏感。少数T-PLL患者中无TCL1A、TCL1B或MTCP1重排或高表达，而符合T-PLL的典型临床、细胞形态学以及分子学诊断标准（克隆性T细胞增殖伴幼稚T淋巴细胞免疫表型），这部分患者称为“TCL1家族阴性的T-PLL”。约80-90%的T-PLL患者中发现存在ATM 11q23缺失。有ATM胚系突变的共济失调毛细血管扩张症患者发生T-PLL风险增加。T-PLL的其他散在染色体或遗传学异常包括idic(8p11)，t(8;8)(p11-12;q12),+8q，12p-，6号染色体异常（33%）以及TP53缺失（31%），TP53突变（14%）。二代测序发现T-PLL患者中存在额外的重现性异常学异常，其中高达75%的患者伴有IAK/STAT信号通路异常。发现JAK3突变与不良预后有关，是目前发现的唯一具有预后价值的遗传学改变。

与其他淋巴增殖性疾病相似，LDH和β2微球蛋白可以反映T-PLL的肿瘤负荷，一项119例T-PLL患者的回顾性研究发现，LDH＞1668U/L，β2微球蛋白＞8mg/L与总生存（OS）缩短有关，多因素分析中LDH升高与不良预后有关，β₂微球蛋白升高、淋巴结肿大、肝脾增大提示大包块存在。 

多数T-PLL患者表现为白细胞升高（常＞100×10⁹/L）、肝脾增大、淋巴结肿大，约20%～30%的T-PLL患者始终处于疾病早期或进展缓慢。开始治疗的指征，包括参加临床试验和经验性治疗，参考其他淋巴增殖性疾病。尚无证据支持无症状的T-PLL（“inactive T-PLL”）患者可以从立即治疗中获益，仅疾病进展迅速的或有症状的T-PLL（“active T-PLL”）患者需要立即开始治疗。inactive T-PLL，表明其处于疾病早期，而非“惰性”，推荐进行观察等待直到疾病进展或出现疾病相关症状。1-2年内几乎所有inactive T-PLL患者均出现迅速疾病进展。在观察阶段，需每月进行血细胞计数的监测，淋巴细胞倍增时间（LDT）小于8.5个月与预后差有关。“active T-PLL”以及表3中所列的任一项疾病相关症状均为治疗指征，包括一线治疗、二线治疗以及三线及三线以上治疗。目前，极少患者为“inactive T-PLL”。

表3.T-PLL的分期和治疗指征

疗效评估需监测实时疾病状态和体能状态，评估项目包括详尽的体格检查、血液学检测、影像学检查以及骨髓评估（包括穿刺和活检）。治疗选择包括化疗、抗体治疗以及小分子抑制剂靶向治疗，需根据治疗手段的不同个体化制定疗效评估时间。对于连续治疗来讲，应在预先规定的时间点进行疗效评估，中断治疗时不需要常规进行疗效评估。与CLL相似，对既定治疗的疗效评估应当包括两组指标，A组指标包括症状和T-PLL的直接指标（肿瘤负荷），B组指标主要用于评估T-PLL对造血系统功能的间接影响。

目前T-PLL暂无诸如CT的特异性的影像学检查评估标准，可以借鉴用于CLL疗效评估的iwCLL标准或用于淋巴瘤疗效评估的Lugano标准。国际工作组（IWG）提出的Lugano标准的简化版RECIL标准，仅需测量三个靶病灶的长径之和，便于使用，因此将CT或MRI上的病灶变化大小用RECIL标准作为T-PLL的疗效评估标准。目前尚无证据证明T-PLL肿瘤负荷与FDG代谢活性相关，因此不推荐18FDG-PET/CT用作T-PLL的疗效评估。 

疗效评估时，可以用多种方法对残留肿瘤细胞进行检测，包括形态学、免疫表型（流式或免疫组化）、遗传学（TCR克隆性检测、FISH、染色体核型分析）等。T-PLL的遗传学检测较形态和免疫表型敏感性较高，可用于区别正常T细胞中的肿瘤细胞。此外，高度敏感的分子学检测（克隆特异性rtPCR或TCR重排高度敏感的二代测序分析）可以用来监测T-PLL的微小残留病灶（MRD），包括TCL1和MTCP1位点在内的个体化染色体断裂位点也可用于T-PLL的MRD监测。 

最佳客观反应率（ORR）指连续治疗至少4周或间隔治疗至少8周后所达到的最佳反应率。对于“active T-PLL”，仅当外周血评估达CR或CRi时，需进行骨髓穿刺和活检进一步证实，其他时间无需进行骨髓检查。当患者外周血指标达CR标准时，需进行CT扫描和骨髓检查，进一步证实CR。任何治疗结束后，需每4-6周随访一次，进行外周血、生化检测和体格检查。

表4.T-PLL患者治疗后疗效评估标准，复发指获得CR、CRi、PR、SD后疾病进展

T-PLL由于发病率低，临床试验数据较少，既往CHOP或CHOP样方案化疗效果一般，静脉alemtuzumab（CD52单抗）是目前一线CR率最高的治疗方案，ORR高达90%以上，无进展生存期（PFS）在8-11个月。尽管如此，复发率仍较高，中位缓解持续时间仍不到2年。因此，对于CR患者，建议进行异基因造血干细胞移植巩固治疗。尽管移植相关死亡（TRM）率及复发率仍较高，约1/3的患者移植后可获得长期生存。EBMT的一项前瞻性研究发现，接受至少6Gy TBI预处理可以降低复发率。对于无合适供者的T-PLL患者来说，自体造血干细胞移植可以延长PFS，但OS无明显获益。目前尚无证据支持alemtuzumab或其他维持治疗可以延长生存。

建议：静脉alemtuzumab诱导治疗10～12周（取得最佳应答）后进行造血干细胞移植巩固治疗。

复发后，T-PLL预后极差，挽救治疗方案包括苯达莫司汀单药、喷司他丁单药、喷司他丁联合alemtuzumab、FMC联合alemtuzumab，ORR在50%～76%，但缓解持续时间较短，OS仅6～9个月。初期体外和体内试验数据表明新药BLC2抑制剂、HDAC抑制剂和JAK3抑制剂可能对T-PLL患者有效，仍有待临床试验数据进一步验证。