目前国内 EGFR TKI 在研的临床研究超 150 项，可谓是遍地开花，其中，Ⅲ期 临床研究 30 余项，生物药等效性研究约 15 项，国际多中心临床研究超过 15 项，本文对常见的几代药物用药信息做了归纳整理。

作用机制

表皮生长因子受体（EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor）是一种酪氨酸激酶受体蛋白， 在哺乳动物的上皮细胞中广泛存在，当其与表皮生长因子（EGF, Epidermal Growth Factor）结合时会形成二聚结构从而激活。

图1：人的EGFR家族结构

EGFR 的过表达，异常扩增或者突变都可能引发人体多种癌症。编码 EGFR 位于人类 7 号染色体短臂，有 28 个外显子。

编码酪氨酸激酶的外显子位于 18-24 号，90%以上的 EGFR 突变发生在 18-21 号外显子上，主要和罕见 EGFR 突变。19 号外显子的删除（del19）和发生在 21 号外显子的 L858R 点突变，这两个突变在所有和 EGFR 相关的突变中最为常见，使用第一代和第二代 EGFR-TKIs 可以有效治疗上述突变引发的 NSCLC。

位于 20 号外显子的 T790M 为最重要的耐药性突变，使用第三代 EGFR-TKIs 可以有效规避这一问题。

位于 20 号外显子的 C797S 突变，同样这也是重要的耐药性突变。第三代 EGFR-TKIs 如奥希替尼、罗西替尼（Rociletinib）等由于具有 Michael 受体可以与半胱氨酸的巯基共价结合进而达到抑制的效果；但是，如果突变将半胱氨酸转化为丝氨酸，它们的亲和力会大大减弱。

图2：常见及罕见EGFR突变

第一代EGFR-TKI药物

吉非替尼（Gefitinib）

厄洛替尼（Erlotinib）

埃克替尼（Icotinib）

拉帕替尼（lapatinib）

第二代EGFR-TKI药物

阿法替尼（afatinib）

达克/可替尼（Dacomitinib）

来那替尼（Nerlynx/neratinib）

第三代EGFR-TKI药物

奥希替尼（Osimertinib）

阿美替尼（almonertinib）

伏美替尼（Furmonertinib）

简评

近年来，抗肿瘤药物研发取得了长足进展，在 NSCLC 的赛道上，EGFR TKI 一直是各大药企关注的热门领域，而 EGFR TKI 在经过三代的进步更替，特别是第三代EGFR TKI 在临床上的成功吸引着中国诸多药企的加入，对 EGFR TKI 创新药进行了全面布局，已经呈现出扎堆研发、扎堆上市的白热化现象。

下一代 EGFR-TKIs 应具有以下特点：

（1）对 EGFRL858R/T790M/C797S和EGFRdel19/ T790M/C797S这两类最常见的三重突变具有高度抑制活性； （2）对单突变和常见双突变 EGFR 也具有优良抑制活性； （3）对野生型 EGFR 的高选择性以避免出现皮疹和腹泻等靶标毒性。

资料来源：

[1]  方昊天. 第四代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂设计、合成与应用[D].中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所),2022.

[2] 用药助手，国家医保药品目录，中国患者援助联盟，药品价格315网

[3] 《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究述评》

编辑：周天苗

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