病毒感染对于肿瘤的发生至关重要，它不但能够将自己的遗传信息插入宿主引起基因突变，导致致癌基因的形成和抑癌基因的破坏，还能通过干扰宿主正常代谢来为肿瘤生长提供便利。

病毒代谢与肿瘤发生

葡萄糖摄取和糖酵解在病毒感染时增强，包括丙酮酸代谢、TCA循环、氧化磷酸化在内的代谢改变都与病毒感染和复制相关。由于病毒的基因组较小，它们能够通过劫持宿主代谢获取宿主营养，重塑宿主细胞代谢状态，引起肿瘤发生。

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病毒致癌基因重塑宿主代谢

逆转录病毒将自身致癌基因插入宿主，导致基因突变，并且一些基因具有激酶功能，会通过代谢重塑引起肿瘤发生。

src：最先在Rous肉瘤病毒中被发现的致癌基因，它能够磷酸化酪氨酸残基，促进肿瘤增殖、转移、血管生成。SRC还可以与己糖激酶-1/2（HK-1/2)相互作用并磷酸化特定赖氨酸位点（Tyr732和Tyr686），促进葡萄糖摄取和肿瘤生长。

myc：多种病毒中存在的致癌基因，能够增加糖酵解和谷氨酰胺代谢基因的表达，并通过增加脂质、氨基酸、核苷酸代谢促进病毒复制和肿瘤生长。

ras：是一种GTP酶，能够激活增殖和生存所必须代谢信号通路，如Raf-MEK-ERK，PI3K-Akt-mTOR来促进肿瘤细胞增殖。

Jun：肉瘤病毒17的假定转化基因，能够通过异常代谢信号促进肿瘤合成代谢，或者控制转录。

致癌病毒

国际癌症研究机构（IARC）确定的几种致癌病毒也都与肿瘤发生时的代谢重塑相关。

EB病毒：EBNA2蛋白会靶向激活人类致癌基因myc，LMP2A能够增强PI3K-Akt-mTOR通路活性改变代谢状态，使细胞更容易被转化。

HBV：核心蛋白HBC上调糖酵解和氨基酸代谢，增加脂肪酸合成和脯氨酸合成。

HCV：它的NS5A基因能够激活HK2（糖酵解第一个限速酶），并通过增加MYC的表达促进糖酵解和丝氨酸生物合成；而且还能够通过增加丙酮酸脱氢酶（PDH）抑制剂PDK阻止丙酮酸进入TCA循环，最终使糖酵解程度升高，氧化磷酸化程度降低。

HPV：HPV16有两个主要的癌基因，E6和E7。E6能通过多种途径激活mTORC1和Akt，E7通过阻止PPA2信号对Akt的抑制来维持mTORC1激活状态，从而增加核苷酸合成、谷氨酰胺溶解、脂质合成。并且E6E7还能在低氧条件下稳定HIF-1α，潜在增加血管生成和糖酵解。

KSHV：KSHV感染的细胞会增加糖酵解、脂肪酸合成、脯氨酸合成。其K1蛋白能够与脯氨酸合成酶PYCR相互作用，增加脯氨酸代谢促进肿瘤形成。

HTLV-1：p30Ⅱ蛋白减少病毒复制过程中的ROS和氧化应激水平，阻止肿瘤细胞凋亡。

MCPyV：梅克尔细胞多瘤癌病毒，依赖于MYC上调糖酵解基因和乳酸转运蛋白MCT1，诱导成纤维细胞发生有氧糖酵解，为肿瘤生长创造代谢条件。

病毒代谢与肿瘤治疗

营养摄入调整

肿瘤生长和病毒复制都需要氨基酸作原料，但病毒不具编码这类物质合成酶的能力，它只能通过代谢劫持来获取营养。病毒与肿瘤细胞的代谢特点相似，通过限制氨基酸摄入不但能够抑制致癌病毒复制，同时也具有抗肿瘤效果。

如天冬氨酸在ETC信号下会被合成为天冬酰胺，并通过进一步激活mTORC1信号促进肿瘤生长和病毒复制，使用ETC抑制剂就能够同时发挥抗病毒和抗肿瘤效应。

其他类似氨基酸还有甲硫氨酸、丝氨酸、甘氨酸，通过调节饮食限制这几类氨基酸摄入都具有抗肿瘤效果。

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针对病毒感染时的代谢异常是治疗肿瘤的一个有效切入点，而利用病毒的代谢特点也能够作为肿瘤治疗的手段。

溶瘤病毒

溶瘤病毒对肿瘤的杀伤作用已广为人知，通过直接杀死肿瘤细胞并释放肿瘤抗原激活抗肿瘤免疫的作用使它已经发展成为一种很有前景的治疗药物。

它的肿瘤杀伤作用与代谢劫持有关：通过阻断肿瘤细胞的代谢，截获核苷酸、脂类、氨基酸等原料用于自身代谢，使肿瘤细胞生长受阻并编码死亡蛋白介导肿瘤细胞死亡，随后裂解的细胞释放出病毒和肿瘤抗原促进宿主抗病毒和抗肿瘤免疫。

而且溶瘤病毒协同代谢治疗具有更好的效果。COX-2能够促进PGE2合成诱导免疫抑制，使用COX-2抑制剂在减少PGE2水平的同时增加了牛痘病毒的治疗效果。

Mol Ther. 2009 Aug;17(8):1365-72. 

而且注射溶瘤病毒可以促进局部淋巴细胞浸润，通过解除免疫抑制和激活免疫反应的双重效果在肿瘤肿瘤治疗中有很好的前景。

小结

病毒通过代谢与肿瘤连接，不但通过代谢调控导致肿瘤发生，还能成为肿瘤治疗的方式。饮食调整比较常规，容易执行，但溶瘤病毒单用效果并不理想，在临床表现仍有不足，如上需要协同其他疗法，目前主要联合放疗、化疗和免疫疗法。

参考资料

https://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-cancerbio-070120-090423

https://ntp.niehs.nih.gov/whatwestudy/assessments/cancer/roc/index.html

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