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五类mRNA肿瘤疫苗

临床医学

2022-11-29

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裸mRNA疫苗

裸mRNA(未封装mRNA）疫苗，可经皮内或淋巴结内注射。淋巴结内给予非配方的mRNA，可以将抗原递送给APC细胞，原位激活T细胞，从而避免了抗原提呈细胞迁移的要求。

在过去的5年里，只有少数临床试验使用裸mRNA疫苗治疗癌症患者。

在一项1期临床试验中，对13例既往治疗后病情稳定、部分缓解或完全缓解的II、III、IV期黑色素瘤患者淋巴结内注射裸mRNA疫苗。这是一种个体化mRNA癌症疫苗，每个患者选择10个新表位。所有患者都对新表位疫苗产生了T细胞应答，在5名IV期黑色素瘤患者中有2名（40%）观察到与疫苗相关的临床应答。

另外一项1期临床试验（NCT03394937）中，20例切除的黑色素瘤患者（IIc期、III期和IV期）接受了淋巴结内注射的裸mRNA疫苗（ECI-006）。该疫苗包括编码3种树突状细胞激活分子（TriMix）和5种肿瘤相关抗原mRNA。在第二个研究队列（NCT03394937）中，经过3-12个月的标准治疗后病情稳定的转移性黑色素瘤患者接受了ECI-006疫苗联合标准抗PD-1治疗；结果未公布。

裸mRNA癌症疫苗，目前在ClinicalTrials.gov已经没有正在招募的临床研究。

裸mRNA疫苗的主要问题是易被RNA酶降解。

鱼精蛋白封装的mRNA疫苗

鱼精蛋白是带正电荷的阳离子多肽，与带负电荷的mRNA形成复合物，保护分子免被降解。鱼精蛋白封装的mRNA疫苗，曾经在CureVac的RNActive疫苗被使用，进行过一些临床试验。不过临床疗效欠佳。

RNActive疫苗将核苷修饰的mRNA分子与鱼精蛋白复合物结合，以增强蛋白表达和免疫原性。目前在ClinicalTrials.gov，已经没有正在招募的鱼精蛋白封装mRNA癌症疫苗临床研究。

mRNA-lipoplex疫苗

mRNA-lipoplex疫苗，带正电荷的阳离子脂质自然地与带负电荷的mRNA形成复合物，促进抗原提呈细胞的内吞作用。目前BioNtech和Genentech有多个项目在进行临床研究。

BNT111和BNT113均已经进入2期临床（NCT04526899、NCT04534205）。

BNT111

BNT111是一种静脉注射脂质体RNA（RNA-LPX）疫苗，针对黑色素瘤四种非突变的肿瘤相关抗原（NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE）。

Nature 2020

75%患者对至少一种肿瘤相关抗原产生免疫反应

临床结果

抗PD-1治疗+mRNA疫苗：6例（35%）PR，2例（12%）SD

mRNA疫苗单药治疗：1例（3%）CR，3例（12%）PR，7例（28%）SD

Nature 2020

mRNA-LNP疫苗

脂质纳米颗粒（Lipid nanoparticle, LNP) 由可离子化的脂质、胆固醇、磷脂和脂联聚乙二醇衍生物组成。胆固醇和磷脂增加了稳定性，并支持脂质纳米颗粒的双层结构。聚乙二醇可以阻止mRNA-血浆蛋白结合，从而增加了纳米颗粒的循环周期。

Nat Biotechnol . 2022

脂质纳米颗粒受pH变化的影响，从而促进了mRNA的封装和宿主细胞的内吞作用。随着SARS-CoV-2 Vaccine 批准，mRNA-LNP疫苗备受关注。

Moderna有两款疫苗进入临床阶段。

mRNA-4157进入2期（NCT03897881）和MSD的K药联用，治疗高风险黑色素瘤。1期（NCT03313778）单药或者联用K药，治疗实体瘤。

mRNA-5671在临床1期（NCT03948763）和MSD的K药联用，治疗非小细胞肺癌。

Moderna官网

mRNA-4157（先期编码20个新生抗原，继续临床试验增加至34个新生抗原），1期单药治疗肿瘤可切除患者，或与K药联合治疗不可切除的实体肿瘤患者，可诱导了新抗原特异性T细胞，并没有导致严重的不良事件（3级以上不良反应）。

Moderna官网

13例患者接受了mRNA-4157单药治疗，除1例患者外，所有患者在研究治疗中均无癌症生存，中位随访8个月。

在接受联合治疗的19例可评估患者中，1例（5%）完全缓解，2例（11%）部分缓解，5例（36%）病情稳定，5例（36%）疾病进展，2例（11%）有未确诊的疾病进展。

mRNA-5671疫苗针对4个KRAS突变，一期临床试验（NCT03948763），mRNA疫苗在KRAS突变的NSCLC、结直肠癌或胰腺癌患者或与K药联合使用。

mRNA-DC疫苗

树突状细胞不仅可以启动免疫，而且可以控制和调节免疫反应的类型，使它们成为mRNA递送的候选载体。在过去的30年里，研究的重点是在体内产生一种装载抗原的树突状细胞群，刺激癌症患者的强大和持久的CD8+和CD4+T细胞反应。

与其他几类mRNA疫苗相比，树突状细胞mRNA疫苗，制备抗原和装载它们的体外操作相对费时费力。Argos Therapeutics 的Rocapuldencel-T在3期终止，大多数临床是以研究单位为主体。

一般来说，mRNA负载的树突状细胞疫苗诱导适度的T细胞反应，临床疗效较低。

一项由Argos Therapeutics 赞助，MD安德森肿瘤中心， Fred Hutchinson Cancer Research Center等著名肿瘤中心参与的3期临床（NCT01582672），最终因为缺乏临床疗效而终止。

Clin Cancer Res 2020

参考资料

Ann J. Barbier et al, The clinical progress of mRNA vaccines and immunotherapies，Nat Biotechnol . 2022 Jun;40(6):840-854. doi: 10.1038/s41587-022-01294-2.

Lorentzen CL, Haanen JB, Met Ö, Svane IM. Clinical advances and ongoing trials of mRNA vaccines for cancer treatment. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):e450-e458. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00372-2.

Sahin U, Oehm P, Derhovanessian E, et al. An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma. Nature 2020; 585: 107–12.

Burris HA, Patel MR, Cho DC, et al. A phase I multicenter study to assess the safety, tolerability, and immunogenicity of mRNA-4157 alone in patients with resected solid tumors and in combination with pembrolizumab in patients with unresectable solid tumors. J Clin Oncol 2019; 37: 2523

Figlin RA, Tannir NM, Uzzo RG, et al. Results of the ADAPT phase 3 study of rocapuldencel-T in combination with sunitinib as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2020; 26: 2327–3