近些年来，癌症治疗技术突飞猛进，其中具有代表性的一种治疗方式是免疫疗法，而CAR-T细胞免疫疗法毫无疑问是免疫治疗中最闪耀的一支。自2017年8月和2017年10月两款获批上市分别用于白血病和淋巴瘤治疗的Kymriah和Yescarta开始，CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中发挥着越来越重要的治疗作用。

尽管CAR-T细胞疗法面临着很多挑战，但是越来越多的临床研究正在不断推动这项新技术走近患者，多种新的联合治疗方式也在不断提升CAR-T细胞疗法的治疗效果。现在，让我们从  CAR-T细胞疗法进化史、CAR-T细胞疗法临床试验结果、CAR-T细胞联合疗法和CAR-T细胞疗法未来如何提升  4个方面回顾，以史为鉴，更好地了解CAR-T细胞疗法发展的过去、现在和未来。

任何事物的发展都不是一蹴而就的——CAR-T细胞疗法的发展亦如是。

自Eshhar构建了第一个表达抗原受体的CAR-T细胞治疗技术以来，直至今日，CAR技术已经发展至第5代（现有的CAR-T细胞治疗技术一般以第2代CAR-T细胞治疗技术为基础，因为其已经具备成熟的肿瘤杀伤作用）。

5代CAR-T细胞治疗技术的开发历程

当我们回过头再去看CAR-T细胞疗法的发展进程的时候，就会发现CAR-T细胞疗法和游戏打怪升级有着异曲同工之妙。

打赢BOSS第一仗：找到BOSS

如果把癌细胞比作BOSS的话，很显然我们需要做的第一件事情就是找到BOSS，所以在第一代CAR-T细胞疗法的设计，是  让CAR-T细胞可以识别癌细胞的特定抗原  ，从而找到癌细胞并发挥杀伤作用。

打赢BOSS第二仗：战力要超过BOSS

我们光找到癌细胞还不行，打不过癌细胞的话还是消灭不了癌细胞。在这个过程中，人们发现T细胞激活发挥杀伤作用不仅需要识别抗原，还需要另外一个信号来启动T细胞，这就是共刺激域信号，因此在这个基础上，二代CAR-T细胞疗法诞生。至此，CAR-T细胞疗法基本成型，  拥有了较好对抗癌细胞的能力  。但是在面对狡猾的癌细胞时，CAR-T细胞需要更强大的武器。

打赢BOSS第三仗：升级武器、强大自身

二代CAR-T细胞疗法已有了较好的对抗癌细胞的能力，因此后面的CAR技术的升级，主要在于提升CAR-T细胞的战斗力：

三代CAR-T细胞治疗技术在二代的技术上新增了2个不同的共刺激信号域，可以更好地激活CAR-T细胞；

第四代CAR-T细胞治疗技术可以接受细胞因子（比如白细胞介素-12、IL-12）的刺激，提升CAR-T细胞的杀伤作用；

五代CAR-T细胞治疗技术则更进一步，在二代CAR-T细胞疗法的基础上增加了细胞因子受体的细胞内的激活域，从而更好地刺激CAR-T细胞的增殖。

不断升级的CAR技术使得CAR-T细胞不仅数量更多而且单体的杀伤作用更强，这就使得CAR-T细胞疗法的治疗效果得到了有效提升。

CAR-T细胞识别并杀死癌细胞的机制

CAR-T细胞疗法发挥治疗作用，最基础的一点是找到癌细胞特异性的抗原特征，这样CAR-T细胞疗法才可以完成第一步：找到BOSS癌细胞。而之所以CAR-T细胞疗法率先在血液恶性肿瘤中获批，是因为血液恶性肿瘤恰恰有这样特殊的靶点，这些特殊的靶点仅在血液恶性肿瘤癌细胞上表达，但是在正常细胞中很少表达甚至不表达。其中最具有特异性的就是CD19和BCMA靶点，目前获批上市的CAR-T细胞疗法都是基于这两个靶点，它们就像是信标一样，指引着CAR-T细胞精准找到癌细胞。

除此之外，还有一些比较多的待开发的血液系统肿瘤的治疗靶点，包括：CD20、CD22、TAA、CD23、CD30、CD33、 SLAMF 、ROR1、GRP78、 CD138等。

常见的恶性血液肿瘤和对应的治疗靶点

到这里，CAR技术已经是一个相当成熟的技术了，但是要应用于人体还需要制备CAR-T细胞的原材料：T细胞。  目前CAR-T细胞制备使用的T细胞主要来源于患者自身，来源于患者自身的T细胞可以有效地避免免疫排斥反应的发生。  其主要的制备流程如下：

获取T细胞：主要从患者的血液中提取和分离出对应的白细胞，可以通过单细胞采集或者外周血分离技术获取；

激活T细胞：可通过加入抗CD3单克隆抗体和白介素-2来激活T细胞；

基因改造T细胞：激活后，通过病毒转染、电穿孔转染等方式将CAR基因导入到T细胞中，将T细胞改造为CAR-T细胞，再进一步扩增培养。

最后则是将制备好的CAR-T细胞回输进患者体内，在这之前需要注意的是： 患者体内往往存在影响CAR-T细胞发挥作用的抑制类免疫细胞（比如调节性T细胞和髓源性抑制细胞），因此需要对患者进行预处理，为CAR-T细胞治疗的回输创造较为良好的环境。

CAR-T细胞治疗技术已经迈过了最困难的阶段，现在需要做的是如何在更多的患者群体中取得更好的治疗效果。那么，我们来看看已经上市的CAR-T细胞疗法治疗血液恶性肿瘤的临床试验结果吧。

针对恶性血液肿瘤经FDA批准上市的CAR-T产品效果及安全性分析

首款获批上市的CAR-T细胞疗法：Kymriah(Tisagenlecleucel)

Kymriah  是首个获得PDA批准也是全球第一款获批上市的CAR-T细胞疗法，用于治疗难治性或第二次或更晚复发的25岁以下的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，获批时间为2017年8月31日，因此2017年被认为是“CAR-T细胞治疗元年。”

之后，2018年5月2日，Kymriah获批用于治疗成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/RLBCL），包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）引起的高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)和DLBCL。此次获批是基于JULIET(NCT02445248)2期临床试验结果：接受治疗的111名R/RLBCL患者，客观缓解率（ORR）为52%，完全缓解率（CR）达到了40%，效果拔群；常见的不良反应事件包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS），三级不良反应发生率分别为22%和21%。

再之后，2022年5月27日，Kymriah再次获得FDA批准，用于治疗经两线或多线全身治疗后的R/RFL成年患者，这是Kymriah获批的第三个适应症。此次获批是基于2期ElARA试验（NCT03568461）结果，在接受治疗后可评估的94名患者中，ORR达到86%，CR达到66%，未出现三级以上的CRS，有1%的患者出现三级以上的ICANS。

Kymriah可以说是CAR-T细胞疗法“老大哥”，时至今日距离其上市已经过去五年，新适应症的获批也证实了其治疗效果的不俗。

第二款上市的CAR-T细胞疗法：Yescarta(AxicabtageneCiloleucel)

当时的人们不会想到，第二款CAR-T细胞的上市会来得如此之快：时隔不到3个月，第二款CAR-T细胞疗法Yescarta获得审批上市。

2017年10月18日，Yescarta获得FDA批准用于治疗经过两线或多线全身治疗后复发的成人R/RLBCL，包括DLBCL、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、HGBCL和转化滤泡性淋巴瘤(TFL)。此次获批是基于ZUMA-1(NCT02348216)的临床试验结果：101名患者接受Yescarta输注的患者，ORR和CR分别达到了83%和58%；三级以上CRS的发生率为11%，三级以上ICANS的发生率为32%。

此后于2021年3月3日，Yescarta斩获第二项适应症，经FDA批准可用于经两线或多线全身治疗后复发R/RFL成年患者。此次获批是基于ZUMA-5（NCT03105336）的临床试验结果：接受治疗的患者ORR为92%，CR达到了74%；三级以上CRS的发生率为7%，三级以上ICANS的发生率为10%。

之后Yescarta获批了第三种适应症。2022年4月1日，Yescarta获FDA批准用于治疗一线化学免疫治疗成年R/RLBCL患者。此次获批是基于ZUMA-7(NCT03391466)临床试验结果：接受治疗患者的ORR和CR分别为83%和65%，三级以上CRS的发生率为11%，三级以上ICANS的发生率为6%。

前两款上市的CAR-T细胞均在后续的时间内陆续获批新的适应症，拓宽了CAR-T细胞疗法的适应范围，值得一提的是：Yescarta也是中国最先获得审批上市的CAR-T细胞疗法，于2021年6月在中国获批上市，商品名为奕凯达。而此次获批距离其获得FDA批准上市时隔不到四年，中国的新药审批速度可以说十分迅速（以往国外上市的新药国内上市往往需要近十年或者十几年）。

第三款上市的CAR-T细胞疗法：Tecartus（BrexucabtageneAutoleucel）

就在前两款CAR-T细胞疗法获批让人们认为CAR-T细胞疗法即将进入井喷时代时，随之而来的却是长达近三年的沉寂。直到2020年7月24日，第三款CAR-T细胞疗法才姗姗来迟。基于2期临床试验ZUMA-2的临床试验结果，Tecartus获得FDA批准用于治疗R/R套细胞淋巴瘤(MCL)患者。接受治疗患者的ORR达到了93%，CR达到了67%。不过值得注意的是：Tecartus治疗后三级及以上ICANS的发生率达到了31%，位于所有已经获批的CAR-T细胞疗法之最。

此后2021年10月1日，FDA批准Tecartus用于治疗26岁及以上的R/RB-ALL成年患者，此次获批是基于ZUMA-3(NCT02614066)的2期临床试验结果：结合治疗患者的CR达到了71%；三级以上CRS的发生率为24%，三级以上ICANS的发生率为25%。

作为Yescarta的迭代版本，Tecartus不论是ORR还是CR都有所改善，但是不良反应率也有所上升，如果可以有效地管理其治疗毒性的话，Tecartus有望成为更强大、更好的、理想的血液肿瘤治疗药物。

第四款上市的CAR-T细胞疗法：Breyanzi(LisocabtageneMaraleucel)

第四款CAR-T细胞疗法的上市并没有让人等很久。2021年2月5日，Breyanzi（LisocabtageneMaralecel）（CD19/FMC63）获得FDA批准，用于治疗接受两线或多线全身治疗后的复发的R/RLBCL成年患者。此次获批是基于 TRANSCENDNHL001(NCT02631044)的临床试验结果：接受治疗的患者ORR和CR分别为73%和53%，接受治疗后1年仍旧保持CR的患者为65%，治疗效果十分持久。

这可能和Breyanzi不同的设计有关：和其他CAR-T细胞治疗产品相比，Breyanzi加入了一种特殊的受体（tEGFR，表皮生长因子受体），可以作  为CAR表达的替代物；另外Breyanzi重新设计了回输中不同T细胞亚群的比例，对T细胞的质量进行了一轮控制，这些都有助于提升治疗的CAR-T细胞的扩增能力，延长其治疗的持久性。

此后，于2022年6月25日，Breyanzi获得FDA批准用于R/RLBCL患者更前一线的治疗，此次获批使得Breyanzi成为R/RLBCL患者中目前为止所有获批CAR-T细胞产品中适应范围最广的CAR-T细胞疗法。此次获批是基于2期PILOT试验结果(NCT03483103)和关键的3期TRANSFORM试验结果(NCT03575351)，在TRANSFORM试验中，接受治疗的90名患者的ORR和CR分别达到了86%和66%，而三级以上CRS和ICANS的发生率仅为1%和4%。

作为后来获批的CAR-T细胞疗法，Breyanzi确实有其不同寻常之处。

第五款上市的CAR-T细胞疗法：Abecma(IdecabtageneVicleucel)

第五款CAR-T细胞疗法的上市有些与众不同：和前四款CAR-T细胞疗法相比，其最大的特点是不再选择CD19靶点，而是选择了另一个靶点BCMA，这也是其可以突围上市的关键之一。

2021年3月26日，Abecma获得FDA批准上市，用于治疗四线或更多疗法之后的成人R/RMM患者。此次获批是基于KARMMA(NCT03361748)的2期临床研究结果，接受治疗的患者ORR和CR分别达到了73%和33%，由于接受治疗的患者已经经过多线治疗，这一临床试验结果让人十分惊喜。接受治疗的患者三级及以上CRS的发生率5%，三级ICANS的发生率为3%，未发生三级以上的ICANS。

相对来说，尽管Abecma三级以上不良反应的发生率有所改善，但是仍旧需要提升患者的CR，从而推动其获批应用于更多临床患者的治疗。

第六款上市的CAR-T细胞疗法：Carvykti(CiltacabtageneAutoleucel)

第六款上市也是距离我们最近上市一款的CAR-T细胞疗法，其引人注目的有两个点：首先是它选择的是BCMA靶点，是第二个获批的BCMA-CAR-T细胞疗法；另外一点则是因为其是一款中国原研生产的CAR-T细胞疗法！

2022年2月28日，Carvykti获得FDA批准用于治疗三线及以上治疗后复发的进展性R/RMM成人患者，由于Carvykti的结构域中添加了2个单域的VHH抗体（VHH-VHH），使得该种CAR-T细胞对于BCMA靶点有着非同寻常的亲和力。从CARTITUDE-1(NCT03548207)临床试验结果来看，接受治疗的患者ORR达到了惊人的97.9%！而严格完全缓解（sCR）也到达了82.5%！此外，在接受治疗的97名患者中仅有两名患者出现了三级或以上不良反应。

从目前公布的数据来看，和Abecma这款首个针对BCMA靶点上市的CAR-T细胞疗法相比，Carvykti显然存在着更好的治疗优势。

中国获批的CAR-T细胞疗法：RelmacabtageneAutoleucel(Relma-cel,JWCAR029)

Yescarta是中国最先上市一款CAR-T细胞疗法，目前中国共计有2款CAR-T细胞疗法上市，另一款则是于2021年9月3日获中国国家药监局（NMPA）批准上市的Relmacabtagene Autoleucel，商品名为阿基仑赛。

在2期临床试验(NCT04089215)中，接受Relma-cel治疗的59名患者的ORR和CR分别为75.9%和51.7%，三级以上CRS和ICANS的发生率均为5.1%。针对R/RLBCL患者，Relma-cel表现出了和Breyanzi相当的治疗效果，并且相关毒性水平低。

除了上面已经获得这些CAR-T细胞疗法之外，自体BG1805（Anti-CLL1CAR-T）也被FDA授予治疗急性髓系白血病（AML）的孤儿药称号。在前沿的CAR-T细胞疗法研发领域，中国已经迎头赶上，不论是研发还是审批速度均不逊色于国外。

自2017年第一款CAR-T细胞疗法上市以后，近些年来CAR-T细胞疗法的临床试验项目越来越多，主要目的是如何提升CAR-T细胞疗法的治疗效果。而在游戏中如果我们打不过BOSS，最简单的方法就是组团。没错，提升CAR-T细胞疗法效果的一个有效途径就是联合其他疗法。在这里需要提到的一点是：包括CAR-T细胞疗法在内的免疫疗法本质上是通过人体的免疫来对抗癌症，因此免疫疗法可以联合其他多种治疗方式进行治疗——手术、放化疗和靶向药这些可以直接对肿瘤发挥杀伤作用的药物，都可以和CAR-T细胞疗法联合使用从而提升治疗效果。

CAR-T细胞疗法联合靶向治疗药物

作为癌症治疗的第三代治疗方式，靶向药如今在临床上的治疗已经越来越广泛。在一项1/2期的临床试验中，研究人员评估了治疗失败的R/R CLL患者接受CD19-CAR-T细胞治疗中联合BTK抑制剂依鲁替尼的治疗效果。

研究结果显示：和未添加依鲁替尼的CAR-T细胞治疗组相比，接受依鲁替尼联合CAR-T细胞治疗的患者CRS发生的严重程度更低，接受治疗后患者的ORR更高，达到了88%（未接受联合治疗的患者组ORR为56%）。

一方面依鲁替尼可以直接影响T细胞，从而增强T细胞的杀伤效果；另一方面，依鲁替尼可以针对肿瘤免疫抑制效果发挥作用，降低肿瘤细胞对于CAR-T细胞的抑制，预防CAR-T细胞可能出现的衰竭情况，使其可以长久工作。这就促使了依鲁替尼联合CAR-T细胞疗法可以取得较好的治疗效果。

除了BTK抑制剂之外，研究中发现PI3K抑制剂同样可以促进产生大量具有可控毒性的CAR-T细胞。在一项正在进行的多中心的1期临床试验CRB-402中，R/R MM患者在接受PI3K抑制剂和  CAR-T细胞疗法的联合使用后，患者的记忆T细胞增加，这可以促进CAR-T细胞产生更持久的抗肿瘤作用。目前正在进行进一步的研究。

除了靶向药物之外，本身就是免疫治疗药物的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂也是CAR-T细胞疗法的好帮手。

免疫疗法内的联合治疗：PD-1/PD-L1

人体的免疫是一个稳态的过程，由于T细胞杀伤能力显著，因此当T细胞功能过强的时候，就需要给它来个刹车，避免其超速杀死正常的细胞，而PD-1和PD-L1受体就是这样的一个通道。但是不要忘记的是：比你更清楚你自己的往往是你的敌人，在长期的斗争中，癌细胞也偷偷掌握了这一技能，通过PD-1/PD-L1通道来“刹住”T细胞，从而降低T细胞的杀伤能力，对于以T细胞为制备原材料的CAR-T细胞来说，这一通路仍然适用。

目前免疫检查点抑制剂在CAR-T细胞疗法中的3种不同的应用

一个简单的方式是将可以阻断PD-1/PD-L1通路的抑制剂和CAR-T细胞疗法联合使用。在1/2 期的ZUMA-6试验中，研究人员探索了Yescarta 联合 atezolizumab（抗 PD-L1）治疗 R/R DLBCL 患者的安全性和有效性，结果发现：联合使用之后可以大幅度提升CAR-T细胞的扩增水平，患者的最佳ORR达到了75%，CR达到了46%。不过，联合使用的效果并未如预期那样达到大幅度提升，与CAR-T细胞疗法单药治疗效果相当。

除了直接和免疫检查点抑制剂药物联合使用之外，还可以让CAR-T细胞疗法自分泌免疫检查点因子来发挥作用。另外也可以通过扰乱免疫检查点基因的相关表达来提升CAR-T细胞疗法的效果。

当我们回首CAR-T细胞疗法治疗血液恶性肿瘤的过去时就会发现：CAR-T细胞疗法如今正处于一个高速发展的时期，不论是自身技术的进展还是联合疗法的探索，都正在推动CAR-T细胞疗法走向另一个高峰。回顾CAR-T细胞疗法在恶性肿瘤的应用和探索过程，会发现CAR-T细胞治疗技术的进步是一个探索、改进再探索的这样一个螺旋向上的进程。

CAR基因编辑技术的改进

尽管CAR技术已经发展到第五代，但是随着基因编辑技术的进步，CAR技术也有了新的可以进不去的空间，而基因编辑技术的进步是推动CAR-T细胞治疗技术进展的重要推动力。目前的基因编辑技术可以从提升T细胞的反应能力、延长其扩增活性等方面进行发力，提升CAR-T细胞的杀伤作用和持久作战的能力。

解决T细胞“耗竭”

这里需要介绍的一个重要的概念就是T细胞“耗竭”，简单来说，就跟人长期从事一项事情后会变得倦怠一样，如果T细胞长期工作但是无法有效地清除变异细胞或者感染细胞，就会陷入“耗竭”状态。耗竭状态的T细胞不能说没有一点作用，但是只有一点作用，因此解决T细胞耗竭是有效提升CAR-T细胞治疗效果的方法之一。

对于推动首款CAR-T细胞疗法上市的宾夕法尼亚大学就对此进行了探索，他们发现一种可以抑制名为BET蛋白的药物，可以有效地改善CAR-T细胞功能。BET蛋白可以破坏CAR-T细胞中一个关键的蛋白功能（乙酰化组蛋白），导致CAR-T细胞的耗竭状态，通过使用阻断这一过程可以提升CAR-T细胞的治疗效果。

除此之外，关于T细胞耗竭也有多项研究有了新的进展，这些都有望帮助T细胞重新振作起来，发挥良好的杀伤作用。

单靶点不行，试试多靶点

靶向癌细胞的多个靶点一直被认为是提升CAR-T细胞疗法的有效途径之一。相当于让CAR-T细胞随身携带多种识别攻击装置，不论是怎样伪装的癌细胞，总有一种识别装置可以发现并杀死癌细胞。

在一项44名接受CD19-CAR-T细胞疗法的患者治疗中发现：接受治疗后复发的患者体内的癌细胞上CD19已经是低水平表达或者干脆不表达，这就使得CAR-T细胞疗法无法长期遏制癌细胞发展。如果CAR-T细胞可以靶向多个靶点，可以针对癌细胞的其他靶点进行攻击，延长治疗效果。

作为一种新型的抗癌治疗方式，CAR-T细胞疗法大幅度改变了血液恶性肿瘤的治疗方式，并且现在和未来都将成为人们对抗血液恶性肿瘤的重要治疗方式。但是除了在技术层面CAR-T细胞疗法需要不断取得突破之外，另一个需要注意的就是CAR-T的经济毒性——简单来说，就是昂贵。

全球已上市的CAR-T细胞疗法没有一款定价价格是低于100万人民币的。目前中国获批上市的两款CAR-T细胞疗法的定价分别为120万和128万，仍旧让普通人感觉遥不可及。不过，随着CAR-T细胞治疗技术的发展，有越来越多的新技术帮助降低CAR-T细胞治疗成本，比如异体CAR-T细胞制备、采用新型工艺降低制备成本（采用电穿孔转染技术代替病毒转染等）以及将研究中心和临床试验基地相关联等，这些都有望降低CAR-T疗法的制备和使用成本。

随着CAR-T细胞疗法的发展和商业化的成熟，其价格也将进一步降低，从而让更多癌症患者有机会接受到这一新的治疗方式。除了血液肿瘤治疗之外，CAR-T细胞疗法还在积极探索实体肿瘤的治疗，已经有多项实体瘤临床试验进入关键阶段，期待在不久的将来CAR-T细胞疗法可以给我们带来更多的惊喜。

作者：CellPlus

参考资料：

Lu, J., Jiang, G. The journey of CAR-T therapy in hematological malignancies. Mol Cancer 21, 194 (2022). https://doi.org/10.1186/s12943-022-01663-0

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