CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell）疗法是近年来最火热的抗肿瘤手段之一，在全球癌症细胞免疫治疗领域独占鳌头。目前，已有基于CAR-T疗法的7款药品在血液肿瘤中获批，并表现出良好的疗效。此外，越来越多的临床试验开始尝试将CAR-T细胞疗法用于实体瘤。

自2017年首个CAR-T产品问世以来，CAR-T产品的市场销售额迅速增长。2021年，全球CAR-T市场规模达17亿美元，2017-2021年间CAGR为165%。据弗若斯特沙利文预测，CAR-T疗法的全球市场规模未来5年将继续扩大，预计2025年可达90.5亿美元。我国CAR-T产品市场规模2021年约为2亿元，预计到2024年将急剧增长至53亿元，2030年市场规模有望达到289亿元。

图1.2017-2021年全球CAR-T产品销售额（百万美元）来源：各公司官网，国金证券

据Cortellis数据库显示，截至目前，全球已上市药物8个、已登记1个、预登记药物1个、处于临床3期5个、临床2期157个，临床1期264个，临床35个，临床前380个，发现期106个。根据已获批或临床在研的CAR-T疗法涉及的靶点分布情况，血液肿瘤靶点20多种，主要是B细胞表面分子，如CD19、BCMA、CD20、CD22等，其中CD19占据了一半的临床研究，BCMA紧随其后约占10%。在研的实体瘤靶点30多种，热门靶点包括GPC3、Claudin18.2、MSLN、HER2、EGFR等。

表1.全球已上市CAR-T疗法药物信息

来源：公开资料，凯莱英整理

CD19：针对B细胞淋巴瘤

CD19是B细胞表达的一种CD分子（即白细胞分化抗原），是CAR-T疗法中最热门也是最成功的靶点。该靶点广泛表达在多种B细胞恶性肿瘤细胞表面，在正常B细胞、滤泡性树突状细胞表面也有表达，而在其他组织和血液细胞没有表达，血液中也未曾检测到CD19可溶性蛋白的存在。因此它被认为是CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶点。

目前，已获批上市的靶向CD19的CAR-T疗法有6个，处于临床3期的5个、临床2期61个，临床1期75个、临床11个、临床前62个、发现期12个。

BCMA：针对多发性骨髓瘤

B细胞成熟抗原（BCMA）是一种肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员的膜蛋白，在多发性骨髓瘤（MM）细胞上广泛表达，而在正常细胞中几乎没有表达。

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，在血液系统恶性肿瘤中仅次于白血病。在高达60%~70%的多发性骨髓瘤（MM）病例中均能发现BCMA的高表达。美FDA获批的CAR-T疗法Abecma和Cilta-cel（西达基奥仑赛）就是靶向BCMA针对多发性骨髓瘤的产品。

目前已获批上市的靶向BCMA的CAR-T疗法有2个，预登记1个、处于临床2期12个、临床1期31个、临床7个、临床前7个、发现6个。

CD20：针对B细胞肿瘤

CD20是除CD19之外的B细胞恶性肿瘤的另一个热门靶点，是一种B淋巴细胞限制性分化抗原，为疏水性跨膜蛋白，与调节B细胞活化增殖有关。它存在于90%的B细胞淋巴瘤中，是B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）治疗的理想靶点，有研究证明抗CD20抗体药物对B-NHL有显著的临床疗效。

2022年4月19日，Adicet Bio发布的公告称，FDA已经授予其主导的细胞疗法项目ADI-001（一款针对CD20的CAR-T细胞免疫疗法）快速通道指定，作为复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的一种潜在治疗手段，该疗法正在Ⅰ期剂量递增试验当中接受评估，以验证ADI-001治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的安全性和耐受性。。目前该靶点药物均处于临床期，其中临床2期11个，临床1期12个、临床前17个。

CD22：针对B细胞肿瘤

CD22是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）家族成员之一，也是B细胞表面抑制性辅助受体之一。其主要表达于成熟B细胞和大多数B细胞源性肿瘤，是治疗自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤又一靶点。目前，以CD22为靶点的免疫治疗药物种类有单克隆抗体药物、抗体偶联物（ADC）以及CAR-T疗法。目前该靶点CAR-T药物均处于临床期，其中临床2期12个，临床1期19个、临床2个、临床前13个。

Claudin18.2：针对胃癌、胰腺癌等

Claudin18.2（CLDN18.2）是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。

2022年5月10日，科济药业将Claudin18.2CAR-T疗法CT041的最新数据发表在国际期刊Nature Medicine上，表明CT041在难治性CLDN18.2阳性消化道肿瘤患者中显示出良好的安全性和有前景的抗肿瘤活性。

此外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，传奇生物还启动了一项靶向Claudin18.2的CAR-T细胞制剂LCAR-C18S，用于治疗晚期胃腺癌患者，目前也正在进行临床试验招募中。

MSLN：针对卵巢癌、上皮样间皮瘤等

间皮素（Mesothelin，MSLN）是细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中高表达，如恶性胸膜间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及部分肺癌，而在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表达，因此MSLN被认为是CAR-T细胞治疗实体瘤的一个潜力靶点。2021年11月12日，法国Cellectis公司在癌症免疫治疗学会（SITC）年会上宣布了靶向MSLN治疗胰腺癌、间皮瘤的同种异体CAR-T细胞候选产品UCARTMESO的首个临床前数据，研究利用免疫缺陷间皮瘤模型小鼠评估TGFβR2敲除的MESO CAR-T细胞的体内活性，结果显示，在所有接受CAR-T治疗的小鼠中观察到肿瘤消退和生存率增加。

此外，国内自主研发的针对全新靶点MSLN的临床试验，用于治疗复发难治上皮性卵巢癌已经正式开始招募患者。因此，MSLN CAR-T也是实体瘤治疗研究领域的重点方向。目前有7款MSLN CAR-T临床药物项目，5款处于临床阶段。

GPC3：针对肝癌等

GPC3是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。正常组织中几乎未见表达，但在70-80%的肝细胞癌中表达。除了首个靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法，靶向GPC3的CAR-T细胞疗法治疗晚期肝细胞癌（HCC）也传出好消息，其临床研究发表在国际重磅肿瘤学期刊Clinical Cancer Research上，引起轰动。值得一提的是，这是靶向GPC3 CAR T细胞治疗肝细胞癌的全球首个临床试验。这项研究表明，晚期HCC患者接受CAR-GPC3 T细胞治疗耐受性良好、基本安全可控，无患者出现脱靶毒副反应，并初步显示出较好的临床获益。因此，GPC3作为HCC的重要靶点，其CAR-GPC3 T细胞治疗的前景不容小觑。目前有8款GPC3 CAR-T临床项目。6款处于临床1期。

HER2：针对乳腺癌等

人表皮生长因子受体2（HER2）在许多癌症中过度表达，并在乳腺癌中得到了广泛的研究。此外，HER2在胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌等多种癌症中过表达。据报道，大多数GBMs表达HER2，但在正常脑组织没有观察到HER2的表达。

著名期刊《自然医学》杂志发表一项重要研究成果，开发了靶向人HER2的CAR-T细胞疗法，并在临床试验中验证了HER2 CAR-T细胞治疗复发或难治性中枢神经系统肿瘤的可行性和安全性。因此，HER2 CAR-T有望为实体瘤带来新疗法。

针对这些热门的CAR-T潜力靶点，越来越多的国内外生物医药公司已开始布局，同时随着CAR-T的新靶点持续亮相，我们相信会有更多基于CAR-T疗法的药物上市，让越来越多的癌症患者获益。

参考资料：

1.https://www.sohu.com/a/565394144_100169898

2.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1718990538675765011&;wfr=spider&for=pc

3.http://www.cnpharm.com/c/2022-03-28/821408.shtml

4.https://www.sohu.com/a/565042747_100169898

5. https://www.sohu.com/a/555535292_120461465

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