人乳头瘤病毒( human papilloma virus，HPV) 持续性感染 可导致宫颈上皮内病变，甚至浸润性宫颈癌。宫颈上皮内病 变以鳞状上皮内病变( squamous intraepithelial lesion，SIL) 为 主，宫颈腺上皮内瘤变( cervical glandular intraepithelial neoplasia，CGIN) 较为少见，根据 2014 年 WHO 女性生殖器肿瘤 分类建议的二级分类法，均可分为低级别和高级别病变。低 级别鳞状上皮内病变( low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL) 等同于宫颈上皮内瘤变( cervical intraepithelial neoplasm，CIN) 1 级，高级别鳞状上皮内病变( high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL) 包 括 了 CIN2 级 和 CIN3 级［1］。我国统 计 发 现，59． 6% 的 CIN1，84． 8% 的 CIN2 +， 89． 9% 的宫颈癌患者可检测出高危 HPV 感染［2］。未经治疗 的 CIN2 患者中约有 18% 会进展为 CIN3+，CIN3 约有 30% 在 未来 30 年会发展为浸润性宫颈癌［3］。 器官移植包括实体器官移植、自体造血干细胞移植( 骨 髓移植) 等，长期的免疫抑制剂维持治疗减少排异反应，大大 延长了患者移植后的生存时间。但是，免疫抑制使器官移植 患者对各种致瘤性病毒( HPV、EBV、HBV、HCV 等) 的感染风 险增加、清除能力下降，相关肿瘤的发病率在该人群较高［4］。 本文将围绕器官移植患者 HPV 感染及宫颈病变的临床特 征，进行分析阐述。

1 器官移植患者与 HPV 感染

多项研究发现，器官移植人群的 HPV 感染率与普通人 群相比，并没有表现出一致性的升高，而且 HPV 感染的亚型 呈现多型别分布的特征，HPV16、18 型别的感染并不明显。 巴西的一项纳入 125 例器官移植患者的研究中［5］，器官 移植患者较常见的 HPV 感染型别有 HPV51、53、16、68 型， HPV16 型在 HPV 阳性患者中占比 13． 8% ( 对照组 8． 7% ) ， 仅 1 例器官移植患者感染 HPV18 型。器官移植患者高危 HPV 感染率为 19． 4% ，对照组 7． 9% ，差异有统计学意义( P = 0． 014) 。印度的一项 80 例肾移植患者研究中［6］，32． 5% 的患者感染 HPV，与对照组( 17． 5% ) 比较，差异无统计学意 义( P= 0． 18) ，HPV16 型和 31 型为最主要的感染型别( HPV 阳性患者占比均为 38． 5% ，对照组 HPV16 型占 71． 4% ) 。然 而，丹麦的一项 60 例器官移植患者研究中［7］，整体患者高危 HPV 感染率为 15% ( 95% CI 为 7． 1% ～ 26． 6% ) ，明显低于 丹麦普通人群( 20． 5% ) ［8］。但骨髓移植患者 HPV 感染率 ( 29． 4% ) 明显高于普通人群; 肾 移 植 患 者 HPV 感 染 率 9． 3% ，呈较低的 HPV 感染状态。不同患者感染的 HPV 型别 有 HPV16、35、39、45、52、53、56、58 型，HPV16 型在高危 HPV 阳性患者中占比 11． 1% ( 普通人群 26． 2%［8］) 。 国外研究受样本量限制，尚不能明确 HPV 感染率在器 官移植人群与普通人群的差异［5－7，9－10］。我国一项单中心前 瞻性队列研究，纳入了 2006 ～ 2014 年收治的 865 例肾移植患 者，同时期普通人群作为对照组［11］，随访 2 年，发现肾移植 患者高危 HPV 感染率为 21． 45% ，高于对照组( 15． 8% ) ，差 异有统计学意义( P＜0． 001) ; 高危 HPV 阳性患者中 HPV16 / 18 型感染占 7． 1% ，而在我国普通人群高危 HPV 阳性患者中 HPV16 型占 17． 7% ，HPV18 型占 6． 4%［12］。我国其他器官 移植患者的 HPV 感染状态及感染型别如何，尚未见相关数 据报道。 研究发现，器官移植患者可发生多型别 HPV 的先后或 同时感染，并导致宫颈、阴道、外阴、肛门及肛周的多点病灶。 荷兰的一项单中心 1023 例肾移植术后人群研究发现［13］，同 一患者可先后发生多部位的病灶，分别检出不同的 HPV 型 别: 如术后第一次随访发现同时感染 HPV6 型、16 型，并检出 CIN3 病灶，而第二次随访发现该患者新发 HPV58 型感染，并 检出了肛门癌。16 例肾移植术后发现会阴周围病变的患者 中，37． 5% 术后两次随访发现了不同部位的病灶，18． 75% 术 后发现了多型别 HPV 感染。巴西的 125 例器官移植患者研 231 现代妇产科进展 2022 年 3 月第 31 卷第 3 期 Prog Obstet Gynecol，Mar． 2022，Vol. 31，No. 3 ＊ ＊＊ 基金资助: 江苏省卫健委面上项目( No: H2019009) 通信作者 Email: 13951891712@ 163． com 究中［5］，同 时 感 染 2 种 以 上 高 危 HPV 型别的患病率为 3． 1% ，与 对 照 组 ( 0． 9% ) 比 较，差异无统计学意义 ( P = 0． 434) 。根据我国数据，普通人群中高危 HPV 多型别感染 率为 4． 8%［12］，而我国器官移植患者中的高危 HPV 多型别 感染还需进一步流行病学研究。

2 器官移植患者与宫颈病变

2.1 宫颈上皮内病变 巴西的一项病例对照研究对比了肾 移植组和普通人群对照组的宫颈细胞学结果［14］，移植组的 异常率是对照组的 3 倍( 24． 8% vs 6． 3% ) ，异常结果中以 LSIL 为主( 13． 9% vs 2． 3% ，P＜0． 001) ，HSIL 患病率为5． 5% 和 0． 9% ( P＜0． 001) ，从移植到发现异常细胞学结果的中位 时间为 45 个月。CIN3 和宫颈癌患病率在两组间无明显差 异。 瑞典的一项研究分析了 10476 例器官移植患者在 1970 ～ 2008 年的各种恶性病变患病率［15］，宫颈发生 CIN3 的风险 在 2． 5 ～ 4． 7 倍［标化发 病 比( standardized incidence ratio， SIＲ) : 肾移植 3． 0( 95% CI 为 2． 4 ～ 3． 8) ，肝移植 2． 5( 95% CI 为 0． 8 ～ 5． 8) ，心肺移植 4． 7( 95% CI 为 1． 9 ～ 9． 7) ］。美国 的一项研究纳入了 394 例器官移植者的妇科检查结果［16］， 9． 6% 的患者发生了宫颈上皮内病变，3． 6% 为 CIN2+( 普通 人群发生宫颈 CIN2+的 5 年累计风险为 1． 7% ，95% CI 为1． 6 ～ 1． 7 ［17］) ; CIN2+患者中，从第一次移植到诊断 CIN2+的中 位时间是 3． 95 年，71． 4% 发生在移植后 5 年内。 根据中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会( CSCCP) 发布的专家共识，LSIL 多为高危 HPV 一过性感染所致， 60% 病变可自然消退［18］。2019 年美国阴道镜和宫颈病理学 会( ASCCP) 指南中提出，CIN2 约有 50% 会逆转，且大多在 1 年内发生［3］。而在器官移植患者中，宫颈上皮内病变自发性 消退的概率比普通人群小，治疗后随访仍有病灶持续存在或 复发的可能。日本一项回顾性研究分析了 13 例移植后新确 诊的宫颈病变患者［19］，其中 9 例( 69% ) 患者宫颈细胞学结 果进展，从移植到进展的中位时间为 14 个月。这 13 例病变 ( 5 例 CIN1，8 例 CIN2+) 均没有未经治疗的自发性消退，积 极治疗的 7 例中有 3 例直至最后一次随访时病灶持续存在 或复发，1 例死于宫颈小细胞癌。同样，美国的一项研究发 现［16］，14 例患有 CIN2+的器官移植患者中，12 例接受了宫颈 锥形切除术治疗，其中 4 例在术后最后一次随访仍有宫颈上 皮内病变( 确诊 CIN2+后平均随访时间为 4． 08 年) 。

2． 2 宫颈癌 宫颈癌是威胁女性生命健康的第二大恶性肿 瘤，我国宫颈癌每年新发病例达 13． 15 万例，宫颈癌死亡人 数每年约 5． 3 万例［20］。宫颈癌等恶性肿瘤是影响器官移植 患者术后生存时间的重要因素。 对肾、肝、心肺等器官移植术后患者的随访分析发现，相 比于普通人群，移植术后患者发生宫颈癌的风险( SIＲ) 大多 在两倍以上［4，15，21－26］。各个器官中，心/肺移植术后的宫颈癌 风险较高，SIＲ 值可达 3． 02 ～ 7． 5 ［15，22］。但是，2011 年一篇美 国的研究报道，移植术后人群宫颈癌风险与普通人群无明显 差异( SIＲ= 1． 03，95% CI 为 0． 75 ～ 1． 38) ［27］。2013 年另一 篇美国的研究将移植术后宫颈癌分为原位癌和浸润癌分别 计算发病率，尽管浸润癌 SIＲ 值仍为 1． 0 ( 95% CI 为 0． 8 ～ 1． 3) ，原位癌 SIＲ 值为 3． 3( 95% CI 为 2． 6 ～ 4． 2) ［28］。即美 国移植术后人群宫颈原位癌发病风险相对普通人群明显增 高，但浸润性宫颈癌的风险不高，可能是由于美国对移植术 后人群的宫颈癌相关病变进行了早期筛查和诊治。此外，与 既往研究不同［26］，该研究中宫颈癌发病风险未随移植后时 间推移而增高。我国纳入了 865 例肾移植患者的队列研究 中［11］，肾移植术后 CIN3 级及宫颈癌发病率未分开统计，总 体发病率为 1． 14% ，对照组为 0． 027% ，差异有统计学意义 ( P＜0． 001) 。见表 1。

3 器官移植患者发生宫颈病变的影响因素

除了上述心/肺移植术后的宫颈癌和 CINⅢ发病风险较 高以外［15，22］，年龄、免疫表型、既往病史、药物也影响宫颈病 变的发病率。Madeleine 等［28］发现，18 ～ 34 岁的器官移植患 者宫颈原位癌的发病率是 50 岁以上年龄组的 4． 7 倍( IＲＲ = 4． 7，95% CI 为 2． 5 ～ 9． 3) 。免疫表型分析发现，携带 HLA DＲB1: 13 的器官移植患者宫颈癌发病率较低( IＲＲ= 0． 4) ，但 该研究中 IＲＲ 值的 95% CI 为 0． 1 ～ 1． 1，统计学上不能明确 其相关性。系统免疫性疾病患者发生宫颈病变的风险较普 通人群增加［29］，因自身免疫性疾病所致慢性肾脏病而接受 肾移植的患者，较普通人群更易发生宫颈病变( OＲ = 2． 48， 95% CI 为 1． 26 ～ 4． 88，P = 0． 008) ［30］。Thimm 等［16］发现，羟 氯喹的使用是器官移植患者发生宫颈上皮内病变等下生殖 道异型增生的独立危险因素( OＲ = 5． 95，95% CI 为 1． 96 ～ 18． 09) 。

4 器官移植患者的宫颈筛查建议

根据 2019 年美国阴道镜和宫颈病理学会( ASCCP) 颁布 的《非 HIV 感染的免疫缺陷女性宫颈癌筛查指南》［31］，实体 器官移植患者的宫颈癌筛查基本沿用 HIV 患者的指南: ( 1) 若移植时＜21 岁，建议自第一次性生活后 1 年内开始筛查; ( 2) ＜30 岁: 建议每年行宫颈细胞学检查，连续 3 年细胞学结 果正常可转为每 3 年 1 次; ( 3) ≥30 岁: 优先建议行宫颈细 胞学和 HPV 联合检查，也可仅行细胞学检查。联合检查: 若 细胞学和 HPV 均阴性，可每 3 年检查 1 次。仅细胞学检查: 每年检查 1 次，连续 3 年正常可转为每 3 年 1 次; ( 4) 建议终身持续筛查( ＞65 岁继续筛查) ，可基于生命质量和预期寿命 的讨论决定停止筛查，而不是基于年龄。此外，由于器官移 植患者感染 HPV，易发生宫颈及阴道、外阴、肛门及肛周的多 点病灶［13，16］，有必要在宫颈筛查的同时注意观察阴道、外阴、 肛周等，以防漏检。

5 HPV 疫苗在器官移植术后人群的应用

我国目前已上市的 HPV 疫苗有 2 价( HPV 16 /18 型) 、4 价( HPV 6 /11 /16 /18 型) 、9 价( HPV 6 /11 /16 /18 /31 /33 /45 / 52 /58 型) 等剂型，覆盖了主要的高危 HPV 型别，能有效预防 HPV 相关宫颈病变。器官移植人群的 HPV 相关宫颈病变发 病率高，更有必要接种 HPV 疫苗。但由于免疫抑制，HPV 疫 苗在该特殊人群中的接种时机、免疫原性、安全性、有效性等 有待进一步探讨。

1 接种时机 我国 2021 年发布的 HPV 疫苗临床应用专 家共识中提出［32］，器官移植术后 1 年内接种 HPV 疫苗呈低 免疫反应，因而推荐移植 1 年后接种，预期寿命有限者不推 荐接种。然而，国外有研究发现，慢性肾脏病患者甚至是透 析患者对 4 价 HPV 疫苗的免疫应答水平明显好于肾移植 者［33］，接种时机提前到移植前更能改善器官移植人群的获 益。美国移植协会传染病实践社区 2019 年发布的指导意见 中提出［34］，器官移植等待者应评估疫苗接种情况，至少移植 2 周前完成灭活疫苗的接种，并在接种完至少 4 周后监测血 清学应答水平。若移植前未完成接种，移植后 3 ～ 6 个月可 开始继续接种疫苗，排异反应积极治疗期间避免接种。

2 免疫原性 HPV 疫苗在器官移植人群的免疫原性较普 通人群减弱，产生的保护性抗体应答率减低。Kumar 等［35］报 道，18 ～ 35 岁青年器官移植患者在移植后接种 4 价 HPV 疫 苗 3 剂次，第 7 个月( 最后一剂接种后 4 周) ，用 ELISA 法测 得的应答率 为 63． 2% ( HPV 6 型) ，68． 4% ( HPV 11 型) ， 63． 2% ( HPV 16 型) ，52． 6% ( HPV 18 型) ，cLIA 法测得应答 率更低，而第 12 个月时抗体滴度已明显下降。其免疫应答 水平与移植器官、接种时机、免疫抑制药物等有关，肺移植患 者、移植后一年内接种者( 相较于一年后接种者) 、他克莫司 浓度高者应答率相对较低。尽管如此，接种时机应综合免疫 抑制水平、有无排异反应、HPV 感染风险等方面综合考虑，而 非仅考虑所能产生的抗体浓度。 器官移植患者易感染多型别 HPV，HPV 16、18 型别感染 率占比没有普通人群高，因此 9 价疫苗可能是个更好的选 择。比利时的一项 9 价疫苗在器官移植后人群的免疫原性 研究发 现［36］，针 对 各 型 别 HPV 的血清转换率为 46% ～ 72% ，抗体的几何平均滴度在 17 ～ 170mMU/mL，其中 HPV6、 11、16、18 型别的免疫应答水平与 4 价 HPV 的 应 答 率 相 似［35］。影响因素分析发现，肺移植者对 HPV18、31、45 型别 的免疫应答弱，服用 MMF 或他克莫司的患者对各型 HPV 的 免疫应答水平均较低( 其中 MMF 组有统计学差异) 。肺移植 者免疫应答低下，可能是因相对于其他器官移植患者，他们 更常服用 3 种免疫抑制剂的组合，免疫抑制程度更大。

3 安全性 4 价和 9 价 HPV 疫苗在器官移植人群安全性 良好［35－36］，副反应发生率与健康人群相似，常见的有轻中度 的注射部位疼痛、肿胀、红疹，以及头痛等，尚未发现严重的 疫苗相关不良反应。

4 国内疫苗接种现状 我国食品药品监督管理局( CFDA) 于 2016 年批准 HPV 2 价疫苗应用，2017 年 HPV 4 价疫 苗被批准，2018 年 HPV 9 价疫苗在中国内地上市。2018 ～ 2020 年全国 9 ～ 45 岁适龄女性 HPV 疫苗累计估算接种率为 2． 24%［37］。目前我国尚无 HPV 9 价疫苗对宫颈病变的保护 力的临床研究，HPV 2 价疫苗对 HPV16 /18 相关的 CIN2+宫 颈病变的保护力在 87． 3% ～ 100%［38－39］，HPV 4 价疫苗保护 力为 100%［40］，均体现出良好的保护力。遗憾的是，HPV 疫 苗在我国器官移植人群的应用尚无临床数据。

6 小 结

器官移植患者 HPV 感染的风险度国内外研究存在一定 的差异，尚需多中心、更大样本量的支撑。而器官移植患者 术后宫颈上皮内病变的发病风险，总体上认为是增加的，且 未来病变进展概率高，自发性消退概率小。大多数研究认 为，器官移植患者术后发生宫颈癌的风险是普通人群的 2 倍 以上。我国对器官移植者的宫颈病变临床研究较少，现有研 究发现肾移植者高危 HPV 感染率高，且 CIN3 及宫颈癌发病 率也较高。因此，有必要对器官移植患者应用更积极的宫颈 筛查策略，并且终身筛查。对 HPV 分布型别研究发现，器官 移植患者发生 HPV 多型别感染较为常见，9 价 HPV 疫苗能 更好地预防 HPV 相关宫颈病变。HPV 疫苗在器官移植人群 的免疫应答率相对于普通人群较低，接种后的宫颈病变发病 率还有待观察，但目前仍建议接种疫苗。未来应对我国的器 官移植人群加强宫颈筛查，及时诊治，研究更好的风险评估 和预防方案。

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