一项随机1期试验中，发现了SBRT和免疫疗法联合治疗肝癌显示出可接受的安全性。在这项多中心1期随机试验中，晚期或不能切除的HCC患者接受肝脏SBRT (40 Gy，分5次)，随后单独使用纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。

与纳武利尤单抗单独治疗相比，临床结果更倾向于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组，包括总有效率为57% vs 0%，中位无进展生存期为11.6个月 vs 2.7个月，中位OS为41.6个月 vs 4.7个月(P<0.05)。联合免疫治疗后，3年OS为57% ，2例患者在42.7个月后存活，无进展，PET阴性。

研究设计

这项多中心1期随机试验纳入了3个医疗中心的患者，目的是研究肝SBRT联合免疫治疗（纳武利尤单抗或纳武利尤单抗加伊匹木单抗）治疗不可切除或晚期肝细胞癌患者的安全性和有效性（NCT03203304）。患者SBRT后随机1：1接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗。主要终点是在SBRT启动后6个月内发生的剂量限制毒性（DLT）。次要临床终点包括研究患者评估的最佳总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、OS 、放射病变的局部控制（LC）和长期毒性（6个月）。

结果

2017年10月至2018年12月，共招募了14名患者，有13名患者可评估研究终点，其中一名患者在免疫治疗开始前表现出客观的疾病进展，并终止了试验。在客观进展的8例患者中，3例接受了后续的方案后全身治疗。1例患者接受肝脏定向治疗(进一步的肝脏SBRT和射频消融术)，随后恢复纳武利尤单抗+伊匹木单抗。两名患者开始使用仑伐替尼。

安全性

总体队列、纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组6个月时的DLT发生率分别为2/13(15.4%)(90%CI, 2.8%~41.0%)、1/6 (16.7%)(90%CI,0.9%~58.2%)和1 / 7 (14.3%)(90% CI,0.7%~52.1%)。正常肝脏的平均辐射剂量(即肝脏- GTV)与DLT率之间没有相关性(P= 0.37)。6个月时，在总体队列、纳武利尤单抗队列和纳武利尤单抗+伊匹木单抗队列中，分别有12例(92.3%)、5例(83.3%)和7例(100%)患者发生了与治疗相关的(定义为可能相关、很可能相关或肯定相关)ae。>25%患者发生的任何级别的毒性包括AST/ALT升高(53.8%)、疲劳(46.2%)和总胆红素升高(30.8%)。仅1例患者因肝毒性出现剂量限制性毒性。未观察到与治疗相关的4级或5级不良反应。4例(30.8%)患者发生了严重不良事件(sae)。

疗效

总体组、纳武利尤单抗组、纳武利尤单抗+伊匹木单抗组分别有9例(69.2%)、3例(50.0%)、6例(85.7%)患者病情稳定或更好。在整个队列中，ORR为13例患者中的4例(30.8%)(90%CI, 11.3%-57.3%)，倾向于纳武利尤单抗+伊匹木单抗(P=0.07);纳武利尤单抗 +伊匹木单抗组均出现4种反应(ORR为57.1%;90%CI,22.5%~87.1%)。在这4例患者中，中位缓解持续时间为28.0个月，2例患者在PET/CT上表现出完全的代谢缓解，并且在42.7个月的免疫治疗后没有进展。

纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的应答者均表现出明显的疾病应答，所有4例患者的最佳直径变化总和超过了60%。在单独接受纳武利尤单抗的任何患者中，这种疾病反应都没有实现，最大的直径总和减少为11.4%。

使用Kaplan-Meier方法分析PFS、辐照肿瘤LC、FFHP和FFDM。与单独使用纳武利尤单抗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显示PFS显著改善(log-rank P =0.013)。纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的中位PFS分别为2.7个月(90% CI, 1.3-4.7个月)和11.6个月(90% CI, 4.5个月至未达到)。6个月时，两个治疗组照射病灶的LC为83% (90%CI, 39%-97%) (log-rank P=0.77)。FFHP (P=0.13)和FFDM (P=0.02)倾向于纳武利尤单抗+伊匹木单抗。

没有患者死于治疗相关的毒性，6名患者中的6名和7名患者中的5名分别死于纳武利尤单抗单独组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组。中位OS为12.7个月(90% CI, 4.7-41.6个月)。纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中，中位OS分别为4.7个月(90% CI, 2.0-16.2个月)和41.6个月(90% CI, 4.5个月至未达到)。OS倾向于纳武利尤单抗 +伊匹木单抗组(P = 0.06)。长期生存似乎也有利于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，2年OS和3年OS分别为57% (90% CI, 23%-81%)和57% (90% CI, 23%-81%)(而单独纳武利尤单抗为0%)。

总结

在这项针对晚期或不可切除HCC患者的随机1期试验中，肝脏SBRT联合纳武利尤单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在SBRT后6个月内的DLT率为15%，且无4级或5级ae。总共只观察到2例dlt(每个治疗组1例)，明显低于满足停止标准所需的数量(对于该入组水平，任何组均≥4例dlt)。研究治疗的抗肿瘤疗效令人鼓舞;接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗组治疗的患者的ORR(57%)、PFS(中位PFS, 11.6个月)和OS(中位OS, 41.6个月)均优于历史对照组，值得进一步研究。

参考文献：

Juloori A, Katipally RR, Lemons JM, et al. Phase 1 Randomized Trial of Stereotactic Body Radiation Therapy Followed by 纳武利尤单抗 plus 伊匹木单抗 or 纳武利尤单抗 Alone in Advanced/Unresectable Hepatocellular Carcinoma [published online ahead of print, 2022 Sep 13]. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022;S0360-3016(22)03344-2. doi:10.1016/j.ijrobp.2022.09.052

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