据估计，2023年将诊断出近8例新发膀胱癌病例，同期将发生约17,100例死亡。膀胱癌是世界上第六大常见癌症，很少在40岁以上的人群中被诊断出来。鉴于诊断时的中位年龄为73岁，因此2种内科合并症是患者管理中经常考虑的问题。

NCCN膀胱癌临床实践指南(NCCN指南)为膀胱癌和其他尿路癌症(上尿路肿瘤、前列腺尿路上皮癌、原发性尿道癌)患者的诊断、评估、治疗和随访提供了建议。这些NCCN指南总结了最近对指南进行重要更新后的小组讨论，如NMIBC的治疗，包括在Calmette-Guérin(卡介苗)短缺的情况下如何治疗，免疫检查点抑制剂(ICI)在非肌层浸润性、肌层浸润性和转移性膀胱癌中的新作用，以及添加用于转移性膀胱癌的抗体-药物偶联物。

1.2022年NCCN指南概述

2021年，NCCN膀胱癌专家组修订了NMIBC的治疗建议，以反映美国泌尿学会(American Urological Association, AUA)/泌尿肿瘤学会(Society of Urologic Oncology, SUO)的风险分层，但需要注意的是，每个风险分层中的个体患者可能都或多或少有可能影响治疗决策的令人担忧的特征，可在NCCN.org在线获取。这一改变是基于共识，即NMIBC的管理和监测应根据AUA/SUO风险人群进行调整。回顾性研究表明，AUA/SUO风险分类根据复发和进展的可能性准确地对NMIBC患者进行分层。NMIBC的临床试验也经常根据这些风险组对患者进行分层。首次经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)显示为NMIBC后，对于视觉不完整或肿瘤体积大的肿瘤，以及首次TURBT发现T1的高级别NMIBC，建议再次行TURBT。

如果再次TURBT术中发现肌层浸润性疾病，则需对其进行进一步分期，并根据分期采取相应的治疗。

2.低危NMIBC的治疗

根据AUA/SUO危险分层，低危NMIBC包括低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤和单发且≤3 cm的低级别尿路上皮癌。对于这些肿瘤，TURBT后复发或进展的风险低，不需要进一步治疗，但TURBT后立即进行一次膀胱内灌注化疗可能有助于降低复发风险。建议采用适当的监测计划以早期发现疾病复发。

3.中危NMIBC的治疗

中危NMIBC包括低级别尿路上皮癌，此外，孤立、Ta且≤3 cm的高级别尿路上皮癌也被认为是中危。虽然单纯完全TURBT可以根治中危NMIBC，但复发风险相对较高。因此，在TURBT和立即膀胱灌注化疗后，专家组建议进行6周的诱导膀胱灌注治疗。中危NMIBC的膀胱灌注治疗方案包括卡介苗或化疗。决策时应考虑是否有卡介苗，因为卡介苗可优先用于较高危疾病的治疗，但监测也是中危疾病的一种选择。

膀胱灌注诱导疗程的价值取决于患者的预后和疾病复发的可能性。需要考虑的因素包括肿瘤的大小、数量、T分类和分级，以及伴随的原位癌(CIS)和既往复发。荟萃分析证实了辅助(诱导)膀胱灌注化疗在降低复发风险方面的疗效。

4.高危NMIBC的治疗

高危NMIBC有较高的复发和进展风险。此外，极高危特征的一个亚组包括卡介苗无反应、变异型组织学、淋巴血管侵犯和前列腺尿道侵犯。根据组织学分化，大多数cT1病变为高级别，被认为具有潜在危险，复发和进展风险较高。这些肿瘤可能发生为单发病灶或多灶性肿瘤伴或不伴Tis成分。CIS的存在与浸润性疾病风险增加相关，包括癌症进展率增加和更差的癌症特异性结局。如果不接受治疗，50%的CIS在5年内进展为肌肉浸润性疾病，即使接受治疗，30% ~ 40%的CIS在10年内进展。

帕博利珠单抗是一种PD-1抑制剂，在KEYNOTE-057单组、2期研究中，已评估帕博利珠单抗联合CIS用于治疗BCG无反应的NMIBC。NCCN专家组共识支持将帕博利珠单抗作为NMIBC的可选治疗方案，这与FDA治疗BCG无效的高危NMIBC伴Tis(±乳头状)肿瘤、不适合或选择不接受膀胱切除术患者的适应证相符。

高危NMIBC的治疗方案取决于肿瘤之前是否被证明对BCG无反应或不耐受。对于BCG-naïve NMIBC，可选择膀胱切除术或卡介苗。如果有非常高危的特征，则首选膀胱切除术，因为进展至更晚期的风险高，而如果没有这些特征，则首选BCG。对于BCG-naïve，无极高危特征的高危NMIBC, BCG也是1类建议。对于一些患者，由于不良反应或者肿瘤对卡介苗无反应或不耐受，卡介苗不能作为治疗选择。对于这些患者，首选膀胱切除术，但也可选择其他膀胱内化疗或帕博利珠单抗。当高危NMIBC被证明对卡介苗无反应或不耐受时，膀胱切除术是首选方案，膀胱灌注化疗或帕博利珠单抗作为特定患者的其他选择。

5.全身性治疗的更新

纳武利尤单抗可以作为肌层浸润性尿路上皮癌的辅助治疗 。已经有研究将ICIs用于尿路上皮癌的辅助治疗，纳武利尤单抗辅助治疗的3期CheckMate 274试验在整个研究人群中报告了主要终点的阳性结果，其中包括79%的膀胱癌患者和21%的上尿路尿路上皮癌(UTUC;肾盂14%，输尿管7%)。重要的是，我们在接受过和未接受过新辅助治疗的患者中均对纳武利尤单抗辅助治疗进行了测试。43.4%的试验参与者既往接受过以顺铂为基础的新辅助治疗。纳武利尤单抗组17.9%的患者和安慰剂组7.2%的患者发生了≥3级trae。评估OS结局的进一步随访正在进行中。

NCCN指南建议膀胱切除术后应与高危病理患者讨论辅助全身治疗。如果未给予以顺铂为基础的新辅助治疗，并且切除术后发现肿瘤为pT3、pT4或pN+，则首选以顺铂为基础的辅助化疗，但也可以考虑纳武利尤单抗辅助治疗。如果患者接受了以顺铂为基础的新辅助治疗，并且肿瘤为ypT2-ypT4a或ypN+，则可以考虑纳武利尤单抗，但这种治疗方法应在延缓疾病进展的疗效和不良反应风险之间取得平衡。对于UTUC，当患者接受以顺铂为基础的新辅助治疗时，纳武利尤单抗辅助治疗的建议属于2B类建议，这反映出一些专家组成员考虑到与尿路上皮膀胱癌相比，纳武利尤单抗在UTUC中的获益可能较小，因此不愿在这一情况下推荐纳武利尤单抗。需要注意的是，肿瘤≤pT2期、膀胱切除术后无淋巴结受累或淋巴血管侵犯的患者被认为风险较低，不建议接受辅助治疗。

6.ICIs用于转移性疾病

在过去5年中，ICIs在转移性尿路上皮癌治疗中的作用迅速增长。本章详细介绍了NCCN《膀胱癌指南》中与ICI治疗相关的几个近期值得注意的变化。关于使用ICIs治疗转移性尿路上皮癌的详细讨论，请参阅指南。

6.1阿维鲁单抗维持治疗

对于在以铂类为基础的一线化疗的整个疗程中显示缓解或疾病稳定的晚期或转移性乳腺癌患者，PD-L1抑制剂阿维鲁单抗(avelumab)维持治疗现在是首选治疗方法。根据一项3期试验的这些阳性OS数据，NCCN专家组将阿维鲁单抗维持治疗列为1类建议。

6.2  ICI作为二线治疗

帕博利珠单抗是一种PD-1抑制剂，已被评估用于既往接受过化疗并随后发生疾病进展或转移的膀胱癌患者的二线治疗。根据一项3期试验的结果，NCCN专家组将帕博利珠单抗作为铂类药物治疗后的二线治疗列为1类推荐。帕博利珠单抗优于目前推荐用于二线治疗的其他ICI疗法(纳武利尤单抗和阿维鲁单抗)，这是基于较高质量的数据和已证实的二线治疗的OS获益。

durvalumab和atezolizumab这两种ICI之前是FDA的适应证，NCCN指南也推荐其用于治疗既往接受过治疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者。然而，durvalumab制造商随后基于3期DANUBE试验的阴性结果撤销了这一适应证。本试验未达到主要终点，与化疗相比，durvalumab单药治疗和durvalumab与tremelimumab联合治疗均未能改善OS。

同样，阿替利珠单抗最初获得批准是基于IMvigor210试验，该试验表明，在接受铂类药物治疗的转移性尿路上皮癌患者中，ORR与历史对照相比显著改善(15% vs 10%;P = .57 .0058)。随后，多中心、随机3期IMvigor211研究在931例铂类化疗后发生进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中比较了阿替利珠单抗和化疗(长春氟宁、紫杉醇或多西他赛)。同样，两种治疗方案的确认ORR相似(23% vs 22%)。因此，阿替利珠单抗制造商根据这些结果自愿撤销了铂类药物治疗后的适应证。

对于不适合接受顺铂治疗并且肿瘤表达PD-L1的患者，或者不适合接受任何含铂化疗(不论PD-L1表达情况如何)的患者，指南仍建议将阿替利珠单抗作为一线治疗方案。

7.转移性疾病的抗体-药物偶联物

抗体-药物偶联物在尿路上皮癌的治疗中发挥着越来越重要的作用。两种此类药物enfortumab vedotin-ejfv和sacituzumab govitecan-hziy目前适用于转移性尿路上皮癌。

7.1 Enfortumab Vedotin-ejfv

Enfortumab vedotin是针对nectin -4的抗体-药物偶联物，在一项全球性2期单组EV-201研究中评估了Enfortumab vedotin，该研究纳入了125例既往接受过铂类化疗方案和PD-1/PD-L1检查点抑制剂治疗的转移性尿路上皮癌患者60经证实的ORR为44% (95% CI, 35.1% ~ 53.2%)，包括12%的完全缓解。在有肝转移的患者亚组和对既往ICI治疗无应答的患者亚组中观察到相似的缓解率。中位DoR为7.6个月。54%的患者报告了≥3级trae，分别有32%和12%的患者报告了导致减量或停止治疗的trae。随后，enfortumab vedotin (EV-301)的一项开放标签、3期试验在既往接受过铂类治疗方案和ICI治疗的608例晚期尿路上皮癌患者中评估了该疗法。中位随访11.1个月后，enfortumab vedotin组的OS长于化疗组。enfortumab vedotin组的中位PFS也较长。两组中≥3级ae的发生率相似。enfortumab vedotin组为51.4%，化疗组为49.8%。基于3期EV-301试验中显示的OS优势，enfortumab vedotin在随后一行中被列为1类药物和首选药物。

Enfortumab vedotin也作为二线治疗方案进行了评估。2期EV-201研究的队列2纳入了91例既往接受过PD-1或PD-L1检查点抑制剂治疗，且不适合接受含顺铂方案的患者。在接受enfortumab vedotin治疗的89例患者中，经证实的ORR为52% (95% CI, 41% ~ 62%)， 20%的患者达到完全缓解。共计55%的患者发生了≥3级ae，最常见的是中性粒细胞减少、斑丘疹和疲劳。4例死亡被认为与治疗相关，死亡原因是急性肾损伤、代谢性酸中毒、多器官功能障碍和肺炎。支持在铂类或其他非铂类化疗后二线使用enfortumab vedotin的数据比ICI后二线使用的数据更有限，但1期EV-101剂量递增/扩展研究确实纳入了既往接受过治疗，且未接受过ICI的转移性尿路上皮癌患者。在这类患者的23例患者中，43.5%对enfortumab vedotin治疗有临床缓解。此外，FDA在enfortumab vedotin二线治疗的适应证中规定，该疗法“适用于不适合含顺铂的化疗，并且既往接受过一线或多线治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者”。基于这些数据，以及NCCN专家组关于该药物在二线治疗中的临床效用的共识，我们将enfortumab vedotin作为铂类或其他化疗后以及ICI后的首选治疗方案。

7.2 Sacituzumab Govitecan-hziy

Sacituzumab govitecan是另一种抗体-药物偶联物，由抗trop -2人源化单克隆抗体偶联SN-38(拓扑异构酶1抑制剂伊立替康的活性代谢物)组成。Sacituzumab govitecan已在开放标签2期TROPHY-U-01研究的队列1 (n=113)中进行了评估。该队列中的患者患局部晚期、不可切除或转移性尿路上皮癌，在既往铂类和PD-1/PD-L1检查点抑制剂治疗后发生进展，并接受了sacituzumab govitecan治疗。中位9.1个月随访时，ORR为27% (95% CI, 19.5% ~ 36.6%)， 77%的参与者显示可测量疾病减少。中位DoR为7.2个月(95% CI, 4.7 ~ 8.6个月)，中位PFS为5.4个月(95% CI, 3.5 ~ 7.2个月)，中位OS为10.9个月(95% CI, 9.0 ~ 13.8个月)。对于既往接受过铂类治疗和ICI的患者，如果符合条件，则推荐Sacituzumab govitecan作为后续一线治疗的“其他推荐方案”。Enfortumab vedotin优于sacituzumab govitecan，因为支持在这种情况下使用Enfortumab vedotin的高质量数据。我们正在等待sacituzumab govitecan 3期比较试验的结果。

8.结论

最近更新的NCCN膀胱癌指南包括NMIBC治疗流程的变化，反映了专家组的共识，即治疗决策越来越基于AUA/SUO风险分层。在全身性治疗方面，值得关注的更新包括ICI在BCG无反应的NMIBC中的新作用，以及膀胱切除术后肌层浸润性膀胱癌的辅助治疗。ICI在转移性尿路上皮癌中的作用也在继续发展，最后我们看出，抗体-药物偶联物在转移性尿路上皮癌的治疗中发挥着越来越重要的作用。

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