抗原转换的发生率非常小，在流感病毒的变异中，过去一个世纪只发生了少数几次。新冠病毒从大流行到奥密克戎出现，可以认为发生了抗原转换，只用了两年。这个速度是超乎病毒学家预料的，所以我把它称作“黑天鹅”事件新冠病毒变异至奥密克戎谱系后，这一家族的数百种毒株正在全球范围内竞争传播。在美国，XBB.1.5已取代BQ.1.1、BQ.1，成为主要流行株。而后二者取代BA.5、占据主流的势头，仅仅维持了1个多月。截至1月3日，上海、杭州在境外输入病例中分别检出XBB.1.5、BQ.1。这两个毒株遵循了奥密克戎家族的特性：免疫逃逸和传播力都很强。根据中国疾控中心病毒病所所长许文波此前发言，我国共检出130多个奥密克戎亚系，其中有50个引起关联的本土病例或暴发流行。BQ.1、XBB或和BA.5.2、BF.7及其他亚系等形成一个共循环。“人类和新冠病毒的战争，终局已定。换言之，彻底铲除新冠病毒的窗口关上了。这个窗口存在的时间比预想的要短得多，其实只有不到一年。在新冠病毒产生出多种逃逸型变异株的2020年年底，就已经宣告消失。”清华大学博士、目前在美国知名药企工作的资深科学家王年爽告诉“医学界”。王年爽曾被媒体描述为“把成果写入数十亿剂疫苗的科学家”。他从事冠状病毒结构和疫苗设计研究近10年，论文累计被引用上万次。2020年2月，他与实验室成员一起解析出全球首个新冠病毒S蛋白结构。他发明的S-2P等稳定S蛋白技术，被广泛应用于新冠疫苗设计、生产，包括应用于辉瑞、莫德纳等公司的mRNA疫苗研发中。2023年伊始，王年爽博士就奥密克戎特性、疫苗研发等话题，接受了“医学界”的访谈。
2021年4月，王年爽接受第一针辉瑞疫苗的接种，这款疫苗使用了他设计的“S-2P”技术。（图源：@goodwish916）
医学界：对当下大家关注较多的XBB变异株及其分支，你如何看？王年爽：在选择压力下，很多新出现的奥密克戎变异株逃逸能力都非常强。当下大家比较关注的XBB变异株及其亚系会逃逸所有已上市的中和抗体药物。最新研究显示，即使之前接种过高效疫苗或感染过先前流行毒株，其诱导产生的中和抗体对XBB类变异株仍基本上没有中和能力。这是一个非常大的威胁。XBB积累的变异非常多，是目前免疫逃逸最厉害的一个毒株。当然，以上说的“逃逸严重”，主要针对“体液免疫”而言，而且主要是用假病毒做的实验。一般来说，活病毒做出的结果会比假病毒乐观一些。另外，接种疫苗或既往感染也会产生“细胞免疫”。几种新变异株的突变相对还是比较集中，主要发生在S蛋白上的RBD区，全序列上依然较少。因而其对细胞免疫的逃逸能力不会很高。从变异程度来看，XBB类变异株和之前的BA.2，BA.5等变异株一样，属于奥密克戎家族内部逐渐累积突变的渐进式变异或是这类变异的组合，并没有发生大范围的跳跃式变化，免疫原性不会出现巨大不同。由此，接种疫苗或既往感染，仍能达到相当好的防重症和防死亡能力。既往感染对这类新毒株的再感染也有相当程度的防护作用，能很大程度上降低人群中的传播速率，只是随着时间推移效力会有所下降。至于小分子药物，其作用靶点主要在病毒的相对更保守的复制酶和蛋白酶。这两个酶保守性很高，在变异株之间差别不大，预期仍然有效。对中国人来说，大家当下对这类新变异株担忧，主要源于放开后第一波疫情的感染比较剧烈，因而关注度高，容易放大重复感染的问题。事实上，国外很多国家，比如新加坡、美国，都经历了或正经历着XBB类毒株传播，目前还没有发生感染率骤然上升的情况。就大多数国家来说，过去几年传播最剧烈的时间段还是首次接触奥密克戎毒株时。至于很多人关心的腹泻等症状，就更不是XBB类毒株专有的。世卫组织提供信息也显示，XBB毒株与其他奥密克戎毒株相比，症状大致类似。医学界：你曾说，奥密克戎是一场“黑天鹅”事件。如何理解？王年爽：决定一个毒株能否占据传播优势，主要取决于两个因素，我简单总结为攻和防。攻是指传播能力，传播越快、优势越大。防是指免疫逃逸能力，能导致疫苗接种、既往感染建立的免疫力部分或全部失效。此前不同的新冠病毒毒株在攻和防两方面各有高低。阿尔法变异株相对来说攻比较厉害，传播能力强。贝塔擅长防守，免疫逃逸能力强。病毒表面S蛋白突变决定攻、防能力的改变。在奥密克戎之前，从阿尔法到德尔塔等变异株，病毒S蛋白之间的序列差异并不大，S蛋白上的变异只有少数几个，属于渐进式变异。但到了奥密克戎，变异突然跃升到几倍的水平，S蛋白上有超过32处变异。这是一个剧烈的改变，由此奥密克戎突然在攻、防两方面，都跃升到一个新高度。可以说，此前的新冠病毒毒株发生的是“抗原漂移”，可以理解为量变。奥密克戎的起源仍不清晰，可以认为是发生了“抗原转换”，即大幅度变异、属于质变。抗原转换发生率非常小，在流感病毒变异中出现过，过去一个世纪只发生了少数几次。新冠病毒从大流行到奥密克戎突然出现，只有两年。这个速度是超乎病毒学家预料的。所以，我把它称作“黑天鹅”事件。医学界：我们是否可以认为，新冠病毒变异到奥密克戎，是超出常规的？王年爽：奥密克戎毒株无任何征兆地出现，确实有一些突然，有一些超出常规。我们也看到很多国家都经历了一次奥密克戎传播巨浪。但从病毒学上来讲，没有完全失控。相较于此前的SARS病毒，包括奥密克戎在内的新冠毒株仍有很多特征，比如免疫原性和致病能力上整体保持稳态，没有突然出现超乎想象的变异。奥密克戎只是相对其他新冠毒株在攻防两方面更厉害一些，没有达到改变其本身性质的高度。再怎么变，也不会变成像SARS那样高致病力的病毒。但这确实也在防控政策上引发讨论。一方面，奥密克戎表现出来的致病能力要弱于先前的病毒株，是否应该借机放开防控？另一方面，奥密克戎惊人的传播速率和逃逸能力是否预示着新冠的变异潜力被严重低估，未来还可能出现类似的跳跃式突变，应当加强防范？医学界：到什么情况或发生什么，会导致病毒变异会影响疫苗防重症和死亡的效力？王年爽：目前来看，疫苗在防重症和死亡方面，仍是有效的。新冠病毒若发生非常剧烈的抗原转换，疫苗有可能失去防重症和死亡效力。短期内这一几率非常低。这种情况在流感病毒中出现过。血凝素（HA）蛋白是流感病毒表面的抗原性糖蛋白，与新冠病毒的S蛋白类似，负责结合和入侵被感染的人体细胞。在1957年和1968年大流感中，流感病毒的HA蛋白抗原免疫原性发生非常剧烈的变化，这就导致人们从此前流感中建立的免疫力，对这种全新的HA蛋白基本无效。由此引发巨大灾难，产生全球性的流感传播，一般认为死亡数达上百万人。再次重申，这种几率非常低。在流感中，这种情况一般来自基因重组，并且祖先是动物来源。比如动物源流感病毒感染人之后，与人源病毒发生重组，导致与先前人源病毒在免疫原性上的巨大差异。医学界：多种新冠毒株在极大的人群中传播，会不会发生这种极低概率事件？王年爽：有两种情况可能诱发这种极低概率事件。第一，如果感染者本身存在免疫缺陷，免疫系统不能很好地杀灭病毒，其免疫系统产生抗体又有一定的选择压力，这可能加速病毒在体内的变异速度。这样可能产生免疫逃逸能力越来越强的病毒。这种情况要尽量阻止。第二，新冠病毒不仅能感染人，在动物中也有一定的传播能力。动物的免疫系统跟人的不一样，诱导病毒变异进化的方向也异于人体。在动物中获取的突变若进入到人体，可能产生不可预料的后果。人体对这种变异株的识别能力非常差。王年爽：新冠疫苗研究基本上囊括了人类过去几十年积累的技术。很多创新技术都是首次在疫苗研发中取得成功，比如mRNA疫苗技术、结构指导的疫苗设计、纳米颗粒技术等。从疫苗作用看，目前很重要的研发倾向于防感染的疫苗。一些公司在深入研究能激发黏膜免疫的吸入式或鼻喷疫苗。这是之前涉及很少或没有充分利用的技术手段，当前在接种方式、效果检验手段、疫苗佐剂使用等问题上，都有很多可探讨空间。希望未来会有更好的结果。然后就是多价疫苗。多价疫苗有经验可循，当下进展也比较快。其概念相对比较简单，把几个不同的免疫原合到一起、做成疫苗。这其实是把一个复杂的、怎么产生广谱抗体的问题，丢给了人的免疫系统，让免疫系统自己识别、决定产生何种抗体。人的免疫系统经历了亿万年的进化，在攻克传染病方面比我们的大脑更有经验。国外多价疫苗大多做成两价。中国有代表性的是神州细胞团队做的四价疫苗，还是比较厉害的。“广谱疫苗”一直是一个非常热门的研究领域，也被称为“通用疫苗”，能预防不同的变异株，以及未来可能出现的各种冠状病毒。广谱疫苗的主流手段是“表位重聚焦”。这个思路很简单，就是寻找病毒抗原上面必不可少的保守区域做成疫苗，所有的变异株都含有这个区域，那么这个疫苗就对各种变异株都有效。这一思路实现起来非常难。新冠病毒S蛋白跟流感HA蛋白非常像，有结合受体的头部和发生膜融合的颈部。相对来说，头部免疫原性比较强，但保守性低，容易变异；颈部保守性高、不易变异，但免疫原性弱，也就是接种后的保护力弱。这就产生一个悖论，广谱疫苗若是想更广谱，就要用颈部做疫苗，但随之而来免疫原性就很难做高。在病毒学史上，对于高变异性的病毒来说，类似的“广谱壮举”几乎从未取得成功。针对流感病毒的广谱疫苗研发20多年了，至今也没做出一款实用、能上市的产品。国外团队做出20价流感疫苗，覆盖几乎全部的HA蛋白的亚型，也算是具有一定的“广谱效果”。因此，当下比较容易的解决方案还是做多价。这也是多价疫苗在国内外都比较火的一个原因。王年爽：取决于怎么定义“赶上”，当下的变异株疫苗研发其实还比较被动。主要是变异株流行的窗口期其实很短，往往几个月的时间就被取代了。做到完全匹配很不容易。但是对于应对变异株的疫苗，我还是相对乐观的。这里说几点吧。第一，可以借鉴流感疫苗的研发方法，根据预测的流行情况提前进行疫苗研发。病毒的抗原进化还是遵循一定规律的。新冠病毒出现只有三年时间，既往流行的变异株序列以及传播情况非常清晰，研究也很深入。当下流行的变异株哪些能在未来的传播中占据优势，可以根据其对当下人群免疫力的逃逸情况进行预测，应当具有一定的指导意义。当然，根据预测的结果做疫苗的话风险也比较高。第二，过去几年新冠疫苗在平台技术方面打下了比较好的基础，新变异株出来后可以相对快速的进行疫苗更新，整体研发上市流程缩短。第三，多价疫苗有一定的容错性。多价疫苗本身会刺激人体产生更广谱的抗体，即使新的毒株与多价疫苗中的组分有一定的不符，也会有相对好的保护能力。医学界：日前有新闻称，斯坦福科学家研究出一种基于铁蛋白的新冠纳米颗粒疫苗，效果比mRNA疫苗强百倍，被称为“新冠终结者”。你对这个疫苗有何评价？王年爽：我看到这篇文章了，还写了一条微博。文章标题属于明显的“震惊体”，是获取流量的常用手段。对这种写法，我是坚决反对的。尤其“新冠终结者”的提法，无论如何是不对的。就目前人类科技发展而言，终结新冠没有可能。至于说“强100倍”，也未加限定。这主要来自于扎克伯格在社交媒体上对这项成果的介绍。他没有说保护力强100倍，而是说“诱导抗体反应强100倍”，这一数据没有头对头研究。扎克伯格之所以提到这项成果，是因为他创立的BioHub是该研究的诸多资助者之一，文章致谢部分也有说明。回到疫苗本身。它结合了S-6P和纳米颗粒（Nanoparticle）两项非常主流的技术。前一技术旨在稳定S蛋白，能提高表达量、稳定性和免疫原性等多方面性能。中国已公开的、有两家公司的疫苗用了S-6P技术。纳米颗粒技术能把很多个S蛋白抗原同时展示在一个对称性的支架上。这也能提升免疫原性。最早的Novavax的疫苗也大致可以归于此类。这一技术组合有过先例，效果还不错。当然，前人之举都和斯坦福的研究一样，是动物实验。具体到人体，还有很长的路要走。总体看，若设计得当，这两个技术的结合效果不会差，可能比mRNA疫苗更好。医学界：有一种说法，感染一次奥密克戎，防二次感染效果可能强过打疫苗。对此你如何看？王年爽：接种疫苗在防感染方面不如既往感染，这是让科学家非常沮丧的一个地方。这有几个原因。最主要的原因是，病毒感染一般是通过呼吸道吸入，这样就能激发比较强的黏膜免疫，尤其在呼吸道黏膜处诱导较高滴度的抗体IgA。当病毒再次入侵的时候这类抗体能在病毒入侵的必经之路上，在病毒大范围扩散之前将其杀灭。当下接种较多的疫苗仍然通过肌肉注射，往往在激发黏膜免疫方面表现较差。但这并不是提倡不打疫苗。当下疫苗的防感染能力普遍不理想，但防重症和防死亡能力比较强。此外，和疫苗接种的不良反应相比，感染带来的风险要高得多。尤其是对老年人等高风险人群来说，疫苗接种不管在当下还是未来都是最安全、有效的选择。医学界：你曾表达过自己是比较坚定的有准备放开派，当下应该如何面对奥密克戎？王年爽：大家一定要做好防护。对中国来说，当下这一波可能是新冠流行最重的一次。要关注老年人群、有基础病者。任何时候都要做好对他们的保护。还没有感染的应尽量继续接种疫苗，加强防护。感染后也应该完成疫苗接种，防范未来的再次感染。参考各国的传播情况，在这一次大流行后，民众对再次感染其他新毒株会具有一定程度的防护能力，之后的感染肯定不会像第一次这样剧烈。疫情对经济、生活得影响会越来越小，即使新的变异株出现，传播的烈度也大大降低，很少需要政府层面管控。新的变异株本身在致病能力方面未必会越来越小。其致病能力更大程度上取决于人群的免疫背景。在人群建立普遍的免疫力之后，新的变异株在致病能力上会大致呈现稳态。会有起伏，但就如季节性流感一样，不会有特别大的变化。要有信心。大家尽力防护，压平曲线，减少损失，更加坚定地往前看。我对这个冬天之后的疫情，比大多数人还是要乐观一些。2023年夏天或是最晚2024年夏天，生活应该会大致恢复到疫情之前。大家一起闯过寒冬，迎接春暖花开的时刻。
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