2022年6月22日，浙江大学生命科学研究院赵斌课题组在《ScienceAdvances》上在线发表题为“Livercancer heterogeneity modeled by in situ genome editing ofhepatocytes”的研究论文。这一研究建立了25种不同的原发性小鼠肝癌模型库并综合描绘了这些模型的差异化特征，为肝癌异质性体内研究提供了一个新平台。该研究得到浙江省自然科学基金重点项目等的资助。

原发性肝癌是全球第四大肿瘤致死病因，目前的治疗手段十分有限。肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma, HCC，占75%-85%）是最常见的肝癌类型，其次是肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC，占10%-15%）以及其他罕见类型。肝癌的致病因素、遗传变异和病理表型存在高度异质性，为其新药研发和治疗带来了较大挑战。建立能够反映肝癌异质性的临床前模型以支撑相关机制研究和体内药物有效性检测具有重要意义。

肝癌异质性小鼠模型库

课题组首先分析了7套人肝细胞癌突变数据，选取了22在人肝癌中经常突变的致病基因，并主要以TP53、CTNNB1、MYC基因为基础与其他基因组合用于模型构建。使用PB转座子携带的转基因来模拟激活的癌基因；通过基因敲除来模拟抑癌基因的失活。将这些基因编辑元件通过小鼠尾静脉高压注射法递送到肝细胞内发挥作用，最终成功建立了25种由特定基因或基因组合诱导的肝癌模型。然后对小鼠肝肿瘤开展了进一步组织病理、转录组、蛋白质组和外显子测序分析，分析显示小鼠肝癌模型涵盖包括HCC、ICC、混合型HCC-ICC、以及肝母细胞瘤在内的多种病理分型，并鉴定了3种与人肝癌分型相匹配的小鼠肿瘤分子分型M1-M3。这些分型特征与人肝癌相吻合。此外，研究人员通过单细胞测序分析和表达追踪揭示了M2型丙酮酸激酶Pkm2基因在肿瘤发生发展不同时期的表达差异性，进一步证明了在特定模型的肿瘤细胞内敲减Pkm2可以逆转肿瘤代谢失调，并抑制肿瘤的发生。综上，该研究提供了一个肝癌异质性体内研究平台，为进一步探索肝癌异质性的机制和评价临床前肝癌的新疗法，促进分子分型研究转化应用奠定了坚实的基础。

赵斌实验室博士研究生唐梅、赵杨和梁廷波实验室博士生赵剑辉为本文的共同第一作者。通讯作者为赵斌教授和梁廷波教授。

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