Singh等将严重继发性二尖瓣关闭不全患者的瓣膜外心脏损害分为4组（group），即1组（累及左室，LVEDd≥57mm和（或）LVEF＜50%）、2组（累及左房，房颤病史、LVAi＞34ml/m2）、3组（累及三尖瓣和肺动脉血管，PASP≥40mmHg和（或）严重三尖瓣关闭不全，即中度或重度TR）和4组（累及右室，TAPSE≤17mm）；按照心脏受累程度最高者进行分组，如同时存在LVEF＜50%和TAPSE≤17mm的患者，则其分组为4组。其研究分组排除既往进行二尖瓣干预治疗的患者，包括曾进行外科二尖瓣修复和置换、经导管缘对缘修复术患者，故该研究为进行指南导向药物治疗（GDMT）的继发性二尖瓣关闭不全患者的心脏损害分期（分组）。该研究表明，相比于与3组和4组患者，1组患者的生存率更高。1组患者1年和8年的死亡率分别为6%和33%，低于第3组和第4组患者随访1年和8年的死亡率（1年随访死亡率分别为12%和17%，8年随访死亡率分别为53%和57%）。单变量和多变量Cox回归分析评估二尖瓣瓣膜外心脏受累分组与总人口中全因死亡率之间的相关性。在单变量分析中，3组和4组与全因死亡率显著相关。在校正年龄、性别、肾功能和慢性阻塞性肺疾病后，3组和4组仍然与较差的生存率独立相关。在增加针对二尖瓣干预作为时间相关变量的情况下，二尖瓣瓣膜外心脏受累分组与总人口全因死亡率之间的关系。在校正多变量分析后，年龄、男性、肾功能、慢性阻塞性肺疾病和二尖瓣干预(作为时间依赖变量)，3组和4组仍然与较差的生存率独立相关。研究表明，3组(三尖瓣或肺动脉血管受累)和4组(右室受累)是全因死亡率最强的预测因子。

Kaplan-Meier曲线

单变量和多变量Cox回归分析（表4）和二尖瓣干预作为时间相关变量的单变量和多变量Cox回归分析（表5）

 随后，Cavalcante等根据心脏受累情况开发出心衰合并严重功能性二尖瓣关闭不全的分期系统，并在COAPT试验(Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients with Functional Mitral Regurgitation)事后分析中评估其预后效用。术前通过经胸超声心动图将患者分为0-4期，0期为无心脏受损，1期为左房异常（分期标准：LAVi＞34ml/m2，或LAd＞45mm，或心房颤动）；2期为严重左室功能不全或重度扩张（分期标准：LVEF≤30%或LVEDd＞75mm）；3期为严重肺动脉高压（分期标准：PASP≥45mmHg）；4期为右心实质性受累（分期标准：中度及以上右室功能不全，即RV FAC＜28%或RV FWS＜15%，或中度及以上三尖瓣关闭不全）。COAPT试验研究主要终点为2年全因死亡率和心衰住院率的复合终点，1-4期上述复合终点发生率分别为40.0%、52.1%、69.7%和60.2% (P = 0.003)。1期和2期之间及3期和4期之间无差异（p分别为0.16和0.23）。在对治疗方式、年龄、性别、手术风险、糖尿病、冠状动脉疾病、肾功能和二尖瓣EROA进行调整后的分析中，与1期相比，2期、3期和4期患者的主要复合终点风险更高(2期相对1期 adjusted HR: 1.62 [95% CI: 1.08-2.43;P = 0.02];3期相对1期 adjusted HR: 2.12 [95% CI: 1.37-3.30;P = 0.001];4期相对1期adjusted HR: 1.58 [95% CI: 1.07-2.33;P = 0.02])。所有分期中，随机分组至TEER + GDMT的患者的死亡或心衰住院率均低于随机分组值GDMT组者(图1)，FMR分期和治疗之间没有显著的相互作用(p interaction= 0.43)。该研究表明1期风险最低，3期和4期风险最高。尤其重要的是，研究表明对于所有4期患者，GDMT+TEER组全因死亡率和心衰住院率均低于GDMT组。

注：RV FAC 右室面积变化分数；RV FWS 右室游离壁应变。

最近，Stolz等将先前提出的SMR分期概念应用至EuroSMR (European Registry of Transcatheter Repair for Secondary Mitral Regurgitation)注册研究者行TEER手术的SMR患者中，并评估分期系统在症状结果和生存预后方面的预后意义。作者将心衰合并继发性二尖瓣关闭不全分为4期：1期为左室受累（LVEF＜50%，LVEDV≥159ml），2期为左房受累（左房容积指数＞34ml/m2，心房颤动或扑动），3期为右室压力或容量超负荷（TR≥3+，PASP＞65mmHg），4期为双心室衰竭（RVPAc＜0.274mm/mmHg）。满足上述超过1个标准时，以分期高者作为分类标准。研究终点为全因死亡率和由NYHA分级表示的症状结局。2年随访时不同分期的生存曲线分离，差异有统计学意义(1期:78.1%，2期:71.9%，3期:62.9%，4期:48.9%；log-rank检验P < 0.01)。随后进行的单变量和多变量Cox回归分析确定了肾功能（估计肾小球滤过率每减少10ml/min；HR：1.09；95% CI：1.02-1.17；P < 0.01）、糖尿病（HR：1.34；95% CI：1.03-1.73；P = 0.03）、年龄（HR：1.02；95% CI：1.01-1.04；P < 0. 01），NYHA心功能IV级（HR：1.55；95%CI：1.17-2.05；P＜0.01），术后MR严重程度≥3+（HR：1.85；95%CI：1.21-2.83；P＜0.01），以及HFrEF-SMR分期增加（HR：1.39；95%CI：1.23-1.58；P＜0.01）作为2年全因死亡的预测因素。在所有4期中，NYHA分级均有改善（所有分期p＜0.01）。但心脏损害分期与随访时NYHA分级显著相关。

1-4期生存曲线

 由于1期和2期患者生存率相当，故将1期和2期融合为1期的三分法生存曲线见下图。

单变量和多变量Cox回归分析

TEER后2年全因死亡率的多变量预测因素

术前和随访2年时各分期NYHA心功能分级

Singh GK, Namazi F, Hirasawa K, et al. Extramitral Valvular Cardiac Involvement in Patients With Significant Secondary Mitral Regurgitation. Am J Cardiol. 2022;162:143-149. doi:10.1016/j.amjcard.2021.09.022

Cavalcante JL, Asch FM, Garcia S, et al. Functional Mitral Regurgitation Staging and its Relationship to Outcomes in the COAPT Trial. JACC Cardiovasc Interv. 2022;15(17):1773-1775. doi:10.1016/j.jcin.2022.07.013

Stolz L, Doldi PM, Orban M, et al. Staging Heart Failure Patients With Secondary Mitral Regurgitation Undergoing Transcatheter Edge-to-Edge Repair. JACC: Cardiovascular Interventions. 2022/12/28/ 2022;doi:https://doi.org/10.1016/j.jcin.2022.10.032

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