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p- EMT机制为脊索瘤的靶向治疗和诊断带来哪些意义?

临床研究

2023-01-12      

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2022年9月20日,复旦大学附属华山医院神经外科赵曜教授团队和浙江大学郭国骥教授团队合作在Nature子刊《细胞发现》(Cell Discovery)发表论文,对颅底脊索瘤的耐药、耐放疗的内在机制和靶向新药YL-13027的临床试验成果进行了报告。

颅底脊索瘤是一种罕见的恶性骨肿瘤,起源于斜坡或鞍区脊索残留组织。尽管脊索瘤被认为是一种生长缓慢的肿瘤,但这种肿瘤有局部浸润的特性、复发率极高。

完全切除(R0切除)是脊索瘤手术的目标,但颅底脊索瘤的肿瘤位置以及脑干、视神经通路等周围关键结构,导致很难实现完全切除肿瘤。多数(约80%)的患者都有肿瘤残余,复发很难避免。

另外,脊索瘤是放疗抵抗性肿瘤,对放射线不敏感,放疗剂量需要高于70Gy。然而,脑干、视神经和颞叶等大脑关键部位易受放射线的损害,这使得传统放疗的剂量很难高于55Gy。脊索瘤对化疗也不敏感,目前没有公认对脊索瘤有效的药物。

1、脊索瘤对放疗不敏感的原因是什么?

有人认为,脊索瘤对放化疗的抵抗性可能是因为存在肿瘤干细胞,但颅底脊索瘤尚未发现肿瘤干细胞存在的可靠证据。

研究团队从6名脊索瘤患者中获得了12个样本,这些患者都未接受过放疗。通过单细胞RNA测序技术,研究人员对约6万个恶性细胞和约3万个非恶性细胞进行了区分,从中发现了一簇具有潜在的祖细胞作用的细胞簇,认为该细胞簇是颅底脊索瘤的干细胞样细胞簇.

研究团队对该细胞簇进行了体外照射试验,进一步验证了脊索瘤干细胞与放疗抵抗的相关性。另外,还发现端粒末端通路包装分子CTSL可能成为颅底脊索瘤的潜在治疗靶点。

论文还提出了一些有意义的治疗建议:

研究人员通过术中导航,从两名患者脊索瘤的前部、后部、下部和中部共获得4个样本,他们发现肿瘤的下半部分含有最高比例的干细胞,因此,建议外科医生尽可能多的切除肿瘤的下半部分,有助于提高术后放疗的效果。

2、脊索瘤为什么存在很强的侵袭性?

上皮-间质转化过程(EMT)是上皮细胞转化为间质细胞的过程。在这个过程中,上皮细胞逐渐失去鹅卵石样的外观,变成纺锤状的间充质形态。

尽管上皮-间质转化过程(EMT)被广泛认为是肿瘤恶性进展、耐药性、放射线抵抗的潜在驱动因素,但该过程在脊索瘤发挥的作用仍不清楚。

研究团队对脊索瘤肿瘤细胞进行了分析,首次发现脊索瘤肿瘤细胞中确实存在至少是部分的上皮-间质转化过程,称为p- EMT。另外,还发现与该程序相关的基因之一是转化生长因子TGFβ诱导的TGFBI。TGFBI的高表达通过p-EMT过程,会增加脊索瘤细胞的侵袭性。

研究团队使用TGF-βR1抑制剂YL-13027等进行了体外试验,发现TGF-βR1抑制剂确实减少了肿瘤细胞的增长。这些发现表明,YL-13027也许能成为颅底脊索瘤治疗的一个新靶向药物。

3、p- EMT对于脊索瘤的预后有什么普遍意义?

研究团队对从152名脊索瘤患者中获得187份样本进行了分析。这152名患者包括:

120名原发性颅底脊索瘤和67名颅底脊索瘤复发的患者。

根据TGFBI的表达水平,研究人员将肿瘤样本分为高p-EMT组和低p-EMT组。结果发现,高p-EMT组患者的无进展生存期明显低于低p-EMT组患者,死亡率较高,尤其是那些未接受根治性切除或放疗的患者。

4、YL-13027临床试验的结果如何?

为了验证YL-13027的安全性和有效性,研究团队招募了三名颅底脊索瘤患者,进行YL-13027治疗晚期实体瘤患者的I期临床研究所有患者都接受了YL-13027的治疗,剂量为360mg/天。到研究截至时间,观察到包括皮疹、短暂的肌酐升高等一些不良事件。

所有患者都达到了疾病稳定。与入组前的核磁影像相比,YL-13027治疗明显减弱了肿瘤的生长,并伴随着所有患者的症状缓解。

在这项临床试验中,YL-13027单药治疗显示出良好的安全性,减缓了肿瘤生长,表明针对p-EMT过程的TGFβ抑制是颅底脊索瘤治疗的一种新策略。

5、这项研究对于脊索瘤的诊断和治疗带来哪些启示?

研究团队认为,放疗和干细胞簇靶向药结合使用,可能有助于改善颅底脊索瘤患者的预后。这种靶向药也可能成为颅底脊索瘤放疗的一种新型增敏剂。

p-EMT水平高的患者应该接受放疗和更密切的随访,因为这类患者的无进展生存期和总生存期更差,特别是没有接受全切手术和放疗的患者。

TGF-βR1抑制剂,如YL-13027,可以阻断p-EMT程序的激活,并增强PD-1的抑制作用。因此,TGF-βR1抑制剂与PD-1抑制剂相结合,也可能成为颅底脊索瘤患者的一种新的治疗策略。

参考文献:

Zhang, Q., Fei, L., Han, R., Huang, R., Wang, Y., Chen, H., ... & Zhao, Y. (2022). Single-cell transcriptome reveals cellular hierarchies and guides p-EMT-targeted trial in skull base chordoma. Cell Discovery, 8(1), 1-20.



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