撰文｜medium

编辑｜于靖

2023年JP摩根医疗健康大会在本周落下帷幕。过去几天，来自世界各地的药企纷纷披露自家最新的战略和规划，但除此之外，来自美国FDA局长Robert Califf的监管方声音，也引起广泛关注。

Califf的表态恰逢加速批准制度改革的新节点。近年来，外界对FDA在这方面的监管失职颇有不满。批评者认为，FDA并没有积极督促确证性试验执行；当验证失败后，也未及时让产品撤出市场。

一个例子是，默沙东Keytruda作为单药用于三线PD-L1阳性胃癌治疗，其确证性试验分别于2017年底和2019年春季宣告失败，但FDA直至2021年才公开审查该适应症。无独有偶，Covis早产预防药Maken在验证性试验失败后4年仍在市场上销售，退市拉锯战一度僵持20月左右……

人们不禁发问，如果放任这些未能证实有效的产品在市场上继续销售，那加速批准和完全批准的实质区隔在哪里？

不过，也有药企愿意担当。在宣告确证性试验宣告失败的15天后，GSK就迅速将多发性骨髓瘤疗法Blenre撤出美国市场。此举被Califf称赞为“企业责任的伟大标志”，可与此同时，这位新任局长也承认，Blenrep案例不太可能成为“新常态”。

此次大会上，风投公司警告说，年轻的Biotech将很快出现资金紧缩。1月初，针对罕见肿瘤抗体药物开发的Y-mAbs已宣布裁员重组。这也许暗示，Biotech接下来的一年并不好过。而MNC同样难言轻松，重磅产品“专利悬崖”近在咫尺。无论哪种情况，站在商业公司的视角，大概都不想错过加速批准带来的营收机会。

皮球还是会被踢回FDA脚下。2023年，等待FDA的是一连串的改变，但加速批准可能成为核心议题之一。这不仅事关药企的开发策略，同样是这家代表全球最高水准的药监机构恢复声望的开始。

01 飞速撤市的首创ADC

Blenrep（GSK）

作为全球首个靶向BCMA的ADC疗法，Blenrep于2020年获得FDA的加速批准，单药治疗先前接受过至少四种疗法（包括抗CD38单抗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的成年复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。

获批后短短5月内，仅临床末线的应用，Blenrep就为GSK带来了4300万美元的收入，2021年也取得了1.22亿美元的成绩。在2022年第二季度，Blenrep的营收同比增长43%，达至3600万美元。

另一方面，GSK也不遗余力地Blenrep开拓新市场。例如2022年，Blenrep落地海南博鳌乐城，被引入中国。然而到了同年11月，Blenrep的狂飙突进却遭遇绊脚石。彼时GSK宣布，在关于RRMM的III期试验DREAMM-3中，Blenrep未达到临床终点。

DREAMM-3研究是一项“头对头”的优效性试验，旨在评估Blenrep单药与泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）的疗效对比。

在该研究中，Blenrep的中位PFS为11.2月，PomDex为7月；次要终点包括总反应率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。Blenrep和PomDex的ORR分别为41%和36%；12个月的DOR率分别为76.8%和48.4%。安全性与先前试验一致。

这次确证性试验的失败，对Blenrep犹如釜底抽薪。毕竟，FDA加速批准其上市的基础，就是相信最终获益能够被证明。

情况急转直下。舆论向FDA施压，认为Blenrep应当退市。在DREAMM-3研究中，GSK采用了替代性终点PFS，但仍未达到终点，这又更加重了对GSK和Blenrep的批判。“撤市派”声称，如果FDA没有将其撤出市场，GSK有可能欠缺动力进行更稳健的确证性试验，更不论后者还会存在患者招募困难。

正当业界担心会出现一度拖延到去年才开完的Maken撤市听证会的局面时，GSK以行动自证信誉。在Blenrep确证性试验失败的15天后，GSK应FDA要求，迅速将该药物撤出美国市场。这甚至让业界感到惊讶。按照既往案例，就算退市，GSK怎么也得为自己多争取一点时间——在2023年上半年，关于Blenrep还有两项III期实验要出结果。

不过，GSK倒像是更愿意成全FDA之名，为加速批准树立了一个新的时间标准。当我们把Blenrep的案例放在既往30余年的历史中，便会对GSK有所动容。

02 加速批准“崩坏”简史

加速批准是1992年FDA为应对艾滋病的流行而制定，后于2012年被美国国会编入法规，用于“加速”治疗严重和威胁生命的药物的获批进程——监管机构根据有可能预测临床益处的替代终点提前批准该药物上市。

对FDA来说，无论是加速批准还是传统批准，批准的证据标准都是相同的，即药物在特定适应症上是安全且有效的。但必须承认，替代终点与产品最终的临床获益存在有一定偏差，这也是为什么获得加速批准后企业仍需要提供确证性试验结果，以验证该产品的临床益处，从而获得完全批准。

简而言之，FDA是用产品疗效的不确定性来交换患有严重疾病的患者获益的可能性。加速批准就是这一交换的最终产物。

如期或者延期提交证明临床益处的研究报告，都是皆大欢喜的。但如果未证明益处，或者是企业不合理拖延临床时间，FDA可要求制药公司将该产品撤出市场，或者在其使用标签中删除特定适应症。当企业拒绝执行时候，FDA会启动强制撤回程序。

1992-2020每年获批加速批准数（NPR）

在加速批准执行的30年间，FDA已经批准了278种加速批准的药物。在前10年，获得加速批准的药物中65%是用于治疗传染病，毕竟这项计划的起源就是为了加快艾滋病治疗方法的应用。而后20年，肿瘤药物占据了主流——2012-2021，83%的加速批准用于肿瘤学。

很大程度上，加速批准是成功的，一半的加速批准项目在3.2年的中位时间内转为完全批准。但在近十年，伴随着加速批准获批的飞速上涨，确证性实验不明确的市场产品也爆炸性增长——从2002年到2011年期间的仅3例，增长至近10年的102例。

关于加速撤回，情况有少许好转，但距离预期还相差很远。1992年到2001年，有6例加速撤回的药物，平均撤回时间为8.9年；2002年到2001年，有12例加速撤回的案例，平均花费时长9.9年；2012年到2021年，有14例加速撤回药物，平均撤回时间为3.7年。

三十年加速批准追踪（参考4）

当产品已经获批上市，制药公司对于开展确证性实验的动力确有欠缺（正常情况下，应该在获批之前就开展）。NPR调查了30年的美国政府数据和记录，作为调查的一部分，还进行了数十次采访。

NPR发现，约有42%待完成的确证性研究，要么在加速批准后一年多的时间才开始，要么根本没有启动。其中19项有待完成的验证性研究，甚至在药物获得加速批准后的3年以上时间里仍未开始；其中4项拖延超过了10年。

获批一年后才开展确证性实验占到42%（NPR）

03 2023年，FDA能否开新局？

本届JP摩根医疗健康大会上，Califf花了很多时间讨论了加速审批，并且承认业界对于制药公司提供确证性证据的拖延、FDA监管懈怠的批评。

“很长时间以来，我们并没有坚持交易的第二部分——一旦获得加速批准，就应该致力于验证该产品是否真的有效。”Califf进一步补充，“而现在，国会给予了我们一些权利，来真正执行这一规定。”

Califf指的是在2022年12月通过的2023财年支出法案。这项法案规定，FDA有权指定确证性试验的设计，并且要求制药公司在每180天报告他们确证性试验的完成进度。

同时，试验失败后的强制撤回也能较以前更快。这项法案规定了关于撤回时，通知以及公共意见的程序；给予公司上诉并要求外部顾问开会的机会。此外，FDA可以召集一个由机构官员组成的七人委员会，来制定关于加速批准的的一致政策和执行。

这些策略可能有助于清理那些“悬空”的加速批准——依靠有条件批准在市场上销售数年，但没有后续的证据证明它们有效。

2021年渤健推出的阿尔兹海默病药物Aduhelm通过加速批准途径上市，饱受争议。先前美国国会在一份调查报告中称，FDA在批准过程中“充满了违规行为”。Califf认为，国会对调查对象一如既往持负面态度，但他同时也留有余地，表示FDA可以做得更好。

“这并没有改变美国公众已经非常清楚的基本概念：希望有加速批准，特别是患有严重疾病的人和他们的家人希望更甚。”Califf补充道。

Robert Califf（Fierce Pharma）

Califf还在大会上介绍了FDA管理的幕后情况，提供了这家机构的专家是如何评估制药公司申请的细节。在Califf看来，无论这些请求是为了获得市场批准，还是为了将早期药物推向人体试验，评估的结果主要是由支持性数据的强度决定的。

拿到更多授权的Califf，现在似乎决定要收紧“抄近道”的开口。他警告药企高管，尤其是那些较小Biotech管理层，不要采取任何可能使其数据的完整性受到质疑的做法。

“对于初创企业来说，真正不好的事情就是隐藏。当你得到一笔投资时，你会有很大的压力，你会担心如果事情进展不顺利，公司可能会因此倒闭，但对FDA隐瞒细节，不是一个好主意。”Califf在采访时回应道。

尽管加强了审查，FDA仍然保留了一些回旋余地。Califf透露，获得加速批准的标准仍然取决于适应症和现有的治疗方案。药物的突破性以及研究的进展程度，都会影响监管机构对加速批准的最终决定。

参考文献：

1、JPM23: Is GSK's 15-day accelerated approval withdrawal the new normal? Hear FDA Commissioner Robert Califf's response；Fierce Pharma

2、Government spending bill would tighten FDA oversight of accelerated drug approvals;Biopharma Dive

3、JPM23: Califf on accelerated approvals, biotech startups’ looming cliff and an explanation from Editas;Biopharma Dive

4、Beakes-Read, G., Neisser, M., Frey, P. et al. Analysis of FDA's Accelerated Approval Program Performance December 1992–December 2021. Ther Innov Regul Sci 56, 698–703 (2022).

5、确证性III期试验失败，GSK多发性骨髓瘤药物Blenrep会退市吗？；同写意

6、抗肿瘤加速批准“翻车”图鉴：最久摆烂超十年，PD-1力有未逮？；同写意

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