冬风凛凛，为期4天2022年医保谈判现场的热情却丝毫不减，于1月8日在北京落下帷幕。相比前两年，参与本次医保谈判的药品数量明显增多。其中以不少抗癌药、罕见药和新冠药为主，据无癌家园小编获悉，谈判的最终结果将于近日内公布，让我们静候佳音！

根据国家医疗保障局11月16日公布的初步审查名单中可以得知，2022年国谈490个申报药品中344个通过初步审查，与2021年（474个药品271个通过）相比，申报和通过初步形式审查的药品数量都有一定增加，与前几轮目录调整相比，本次调整向罕见病、儿童等特殊人群适当倾斜。新增的创新药品种或适应症主要包含PD-1单抗/双抗、PPAR抑制剂、ADC等，药明巨诺的CAR-T也在本次国谈中。

其中在去年备受关注的120万一针的中国首款CAR-T疗法——阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）备受关注，然而今年并未出现在形式审查名单中，据复星凯特公司透露，考虑到阿基伦赛注射液成本高，2022年产量与物流等诸多因素影响，并没有考虑提交医保谈判申请。取而代之的则是 ——2021年9月3日获批上市的中国第2款、全球第6款由药明巨诺生产研发的 瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达） 跻身于初步形式审查的名单中，是否谈判成功成了大众关注的焦点。

值得注意的是，目前瑞基奥仑赛注射液此次主动申报医保谈判，已通过形式审查。据2021年无癌家园获悉的消息得知，瑞基奥仑赛注射液的定价为129万/支，根据去年的经验来看，一些价格较为昂贵的药品通过初步形式审查仅表示该药品符合申报条件，只有谈判或竞价成功才能被纳入目录。

对于高价药来看，进入医保目录并不容易，况且这些天价药对应的疾病并非无其他药可治，CAR-T产品目前的市场渗透率仍然不高，但仍充满期待，至于最终结果如何让我们拭目以待。

血液肿瘤治疗界的“抗癌利器”——CAR-T疗法

CAR-T疗法则是近两年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。

随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。

作为一种 “活的”药物 ，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。 它 是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。

目前，CAR-T在急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤中取得了显著的疗效。

非霍奇金淋巴瘤

2022年8月31日，国际顶级期刊《Nature》发表了一项来自我国团队的重磅科研成果，该研究首次报道了全新一代非病毒定点整合CAR-T技术的开发及其治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验效果。

研究者们纳入8例此前未经CAR-T治疗的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤作为研究对象。患者首先经环磷酰胺和氟达拉滨联合化疗，然后输注一次PD1-19bbz CAR-T，剂量为0.56×106-2.35×106个细胞/kg。部分患者中观察到轻度细胞因子释放综合征（CRS），没有观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

患者输注后的治疗反应和反应持续时间

在12个月的中位观察期内，8名患者有7名（87.5%）实现了完全缓解（CR），1例为部分缓解，最后一次随访时有5例患者仍有持久的反应，生存期已超1年。首位患者无癌生存已超2年，目前仍处于疾病完全缓解的状态。

在最近的一次随访中，孙先生的所有检查项目均达标，体重也比患病前增加了不少，脸色看起来也更红润了。他不禁感叹：“经过细胞治疗后身体感觉一下子就恢复正常了，亲朋好友也都说我是奇迹般地康复了，现在闲暇时还会去打打羽毛球，完全恢复了患病前的生活状态。感谢新型CAR-T细胞疗法，让我还能看到儿子上大学。感谢医院的精心治疗，帮助我战胜病魔，获得重生。” 

三位代表性患者治疗前后的PET-CT扫描（红色箭头表示肿瘤病变）

多发性骨髓瘤 

Allogene Therapeutics公司此次公布的1期临床试验的数据还包括靶向BMCA的现货型CAR-T细胞疗法ALLO-715，主要针对复发难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）。

剂量扩展队列由单剂量 ALLO-715（3.2 亿个 CAR+ 细胞）和 FCA39 淋巴细胞清除或 FCA60 淋巴细胞清除组成，表现出实质性和持久的反应。

截图源自Allogene 官网

通过14.8个月的中位随访，截止到2022年10月11日，FCA60队列的客观缓解率为67%，部分缓解率或更好率 (VGPR+) 为42%。所有VGPR+均为微小残留疾病（MRD）阴性。应答的中位持续时间为9.2个月，最长的持续反应为24个月。   急性T淋巴细胞白血病 

2022年12月12日，据《News Medical Life Sciences》报道称，大奥蒙德街医院和英国伦敦大学学院公布了基于碱基编辑技术开发的通用型CAR-T细胞疗法治疗急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的早期临床数据。

截图源自《News Medical Life Sciences》官网

在此次试验中，一名来自英国莱斯特的13岁女孩Alyssa作为世界首例，接受了碱基编辑改造的CAR-T细胞疗法。在治疗28天后，她的病情得以缓解，并继续接受骨髓移植恢复免疫系统功能。幸运的是，6个月后，这名患者的身体恢复状况良好，已经检测不到癌细胞了！

Alyssa于2021年被诊断出患有急性T淋巴细胞白血病，但在接受了化疗和骨髓移植后又复发了。急性T淋巴细胞白血病占到儿童白血病的70%以上，但是治疗手段非常有限，主要以化疗和造血干细胞移植为主。

棘手的是，由于她体内癌变的T细胞，因此需要采用基因编辑改造CAR-T细胞来攻击癌变的T细胞而不是彼此相互攻击。

据官网消息称，这是世界首例基于碱基编辑的通用型细胞疗法进入人体的临床研究。此次Alyssa接受的试验性疗法称之为 BE CAR7-T 细胞治疗，这是一款三基因敲除的通用型 CD7 CAR-T细胞治疗，其最大的突破点在于真正验证了碱基编辑可更精准更安全设计CAR-T细胞。

逐步突破CAR-T治疗实体瘤瓶颈，经改造抗癌效果突飞猛进！

CAR-T疗法用于实体瘤的关键点就是实体瘤靶点的选择，目前目前临床在研的CAR-T项目涉及的靶点分布情况，以2022年最新的全球癌症数据为例，主要集中在GPC3、Claudin18.2、MSLN等热门靶点上。

胃癌、胰腺癌：靶点Claudin18.2

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。

2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

研究数据显示      

1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。

2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，我国还有多款针对Claudin18.2的临床试验正在进行临床试验招募中。

肝癌：靶点GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3） 

2022年8月18日，科济药业宣布，《Frontiers in Immunology》杂志上发表了关于其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。

此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解（CR）和长期生存。

这是一名患有乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌的60岁男性，CT011联合索拉非尼治疗耐受性良好。患者从第3个月开始达到部分缓解（PR），并在第一个 CT011 输注周期后的第12个月达到完全缓解。肿瘤超过36个月（超3年）没有进展，在第一次输注后保持完全缓解状态超过24个月。

结直肠癌：靶点GCC/GUCY2C 

2022年4月19日，上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

在ASGCT会议上，斯丹赛介绍了关于21例患者的最新临床数据，其中13患者以1级剂量(1x106 cells/kg)入组，8名患者以2级剂量(2x106cells/kg)入组。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），1级剂量组客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组客观缓解率为50%(4/8)。

除了靶点GCC外，结直肠癌另外一个有效靶点GUCY2C也是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

间皮瘤、卵巢癌：靶点MSLN 

间皮瘤    

2021年11月，来自美国的医学研究者们发布了一项CAR-T联合PD-1抑制剂的临床试验的I期结果在知名《Cancer Discovery》杂志上，主要阐述了以间皮素为靶点的自体CAR-T细胞与帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）联用治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）的临床疗效。

间皮素高表达于多种肿瘤组织，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌以及胆管癌等(图片来源 PNAS)

在此项临试验中，共纳入27例患有胸腔肿瘤的患者接受治疗，其中转移性肺腺癌1例，转移性乳腺癌1例，其余均为恶性胸膜间皮瘤患者。

27例患者中，有23例恶性胸膜间皮瘤患者在CAR-T治疗前进行环磷酰胺预处理，其中有18例患者接受CAR-T联合pembrolizumab治疗，5例仅接受CAR-T治疗。值得一提的是，所有患者均接受过一轮既往治疗，33%的患者接受过≥3轮的既往治疗。

需要指出的是，恶性胸膜间皮瘤是一种PD-L1表达及肿瘤突变负荷均较低的恶性肿瘤，前期的临床试验也证明患者不能受益于PD-1/PD-L1免疫抑制剂的单药治疗。

入组的患者从确诊到接受CAR-T治疗平均间隔6.1个月，从CAR-T治疗到开始帕博利珠单抗治疗平均间隔6周。令人惊喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T剂量范围内，研究人员并没有发现剂量限制性毒性。没有患者出现二级以上细胞因子风暴、神经系统毒性、及脱靶导致的副作用。

在确保安全性和持续性良好的细胞制品的前提下，临床效果也让人格外惊艳！

23例接受治疗的恶性胸膜间皮瘤患者中，CAR-T治疗后的中位生存期为17.7个月，一年存活率为74%。而在18名接受了CAR-T+帕博利珠单抗联合治疗的患者中，中位生存期达到了23.9个月，一年存活率为83%。

更惊人的发现是，靶向间皮素的CAR-T疗法有望在恶性胸膜间皮瘤患者中实现长期的疾病缓解。在治疗后第4~6周的影像检查中（n=16），有12.5%的患者的疗效达到了部分缓解，56.3%的患者为疾病稳定。在疾病稳定或部分缓解的患者中，有8名患者能够维持疾病状态超过6个月。

卵巢癌    

2018年7月，MaxCyte宣布，公司基于mRNA非病毒技术开发的治疗实体瘤的CAR细胞疗法已被FDA批准开始临床试验，同时，这也是MaxCyte全资拥有的第一个CAR项目MCY-M11，靶点正是间皮素（MSLN），通过腹腔内注射治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者。

CAR-T疗法“天价”如何破？未来十年有望降到“白菜价”

虽然目前国内的CAR-T疗法仅获批了阿基仑赛注射液和瑞基奥仑赛注射液，但后续已经有类似产品在跟进。目前对于如何破解“天价”，分析师们畅所欲言。

对策A就是国内目前已经有商业保险开始覆盖CAR-T疗法，患者们可以从这方面考虑。

其次，要相信中国CDMO（合同研发生产）企业可以将CAR-T疗法的成本降到全球较低的水平。

最后，分析师提到，从生产成本来看，经测算，国产的CAR-T产品有机会降到18万左右，未来甚至可以降到10万以下。

通过国内CAR-T登记的注册临床试验很直观地能看出，中国成为自2017年9月以来注册CAR-T试验最多的国家。

一方面是CAR-T的价格有望降低，一方面是进入CAR-T赛道的企业越来越多，这是否意味着CAR-T将像当前的PD-1卡耐药一样成为残酷的“红海”赛道？

分析师认为，预计3~5年后的CAR-T疗法可能面临类似当前PD-1的激烈竞争格局。除了血液肿瘤方面，CAR-T在实体瘤还有很大的市场。无论是血液肿瘤还是实体瘤，CAR-T疗法还有望冲击肿瘤治疗的前线。

我们期待这些“天价”但是“特效”的抗癌疗法能将价格降到国内癌友们能承受的范围。

任重道远，CAR-T疗法将为更多实体瘤患者带来新的希望！

截至目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经超过500项，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、斯丹赛生物的GCC19CART、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。

2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。

希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！

本文为无癌家园原创，转载需授权

参考文献  

1.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.963031/full

2.https://aacrjournals.org/clincancerres/article/26/15/3979/82521/Chimeric-Antigen-Receptor-Glypican-3-T-Cell

3.https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/05/05/1078-0432.CCR-19-3259

4.https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01128-9#MOESM1

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