卵巢癌极易复发，即使经标准治疗后，尤其是很多晚期患者会经历复发，最终对传统化疗药物耐药。

耐药后的卵巢癌治疗让医生和患者都面临比较棘手的问题：没有更好的治疗药物，生存期不够理想，患者在经过多线治疗后身体和经济状态都面临巨大挑战。寻找新的靶点及治疗药物是医患迫切诉求。叶酸受体作为新靶标，前景可期。

一、叶酸FRα受体

叶酸是人体所必须的维生素之一，不过人体中并不存在叶酸，所需要的叶酸都需要从外界摄取。比如备孕期间补充叶酸预防新生儿的神经管畸形，叶酸缺乏的贫血患者补充叶酸纠正贫血等等。

注意：外界摄入的叶酸不能直接发挥作用，需由叶酸受体介导，通过内吞作用将叶酸运送到细胞质中。叶酸受体家族成员有FRα、FRβ、FRγ和FRδ，其中FRα是最有望成为药物靶点的受体。

原因在于，FRα除了能够运送叶酸，还是肿瘤细胞的“帮凶”。在癌细胞增殖、转移的过程中，FRα也起着推波助澜的作用。  因此，理论上通过抑制FRα可以控制肿瘤的转移、侵袭。 

更重要的是，FRα在正常组织中表达较少，而在肿瘤组织中过度表达，是一个很有潜力的抗癌靶点。

有研究显示FRα在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌、上皮性卵巢癌中过表达的比例分别约为14~74%、72~100%、20~50%、76~89%。在大多数卵巢癌中，叶酸受体α(FRα)呈过度表达，因此，靶向FRα治疗具有极大的前景。

其实早在从90年代开始，一些顶级药企开发就开始开发基于FRα靶点相关小分子偶联药物、单抗，不过均宣告临床失败，终止研发。直到近年来，ADC类新药研发，再次将FRα靶点奉为热点。

我们知道ADC药物原理类似于“生物导弹”，ADC药物由抗体+毒素+连接子三部分构成，其中抗体弹头起到导航作用，结合特异性抗体，将ADC定点带到肿瘤细胞中，而毒素则负责杀伤肿瘤细胞。FRα在肿瘤中高表达、正常细胞低表达的特性，使其正好适合做ADC的“弹头”。基于这个原理，ImmunoGen 公司研发一种全球首创新药MIRV (Mirvetuximab soravtansine，曾用名IMGN853)，有可能为铂耐药卵巢癌患者带来新的治疗希望和机会。

MIRV按照ADC类药物设计，由特异性FRα结合抗体，可裂解的连接子和细胞毒性药物DM4构成，当MIRV作用后引起卵巢癌细胞周期停滞及凋亡。

AURELIA试验中, 对照组（非铂类单药）总有效率(ORR) 仅为11.8%，中位疾病缓解持续时间仅为 5.4 月；CORAIL, NINJA, JAVELIN Ovarian 200这三个III期临床试验中铂耐药卵巢癌，对照组非铂类药物ORR仅为4%-13%。

二、MIRV直指铂耐药卵巢癌

最早ImmunoGen 公司曾在 2016-2018 年间开展过一项评估 MIRV 治疗 FRα阳性、铂耐药卵巢癌的随机、开放标签的三期临床研究 FORWARD I。

该项试验 MIRV 组患者的客观缓解率（ORR）为 22%，化疗组为 12%（P=0.015），虽然有效率接近翻倍，但是作为主要临床终点的 PFS（HR:0.981, P=0.897），和总生存期 OS（HR:0.815, P=0.248），均未表现出统计学意义上的差异。

FORWARD I试验中全部分析数据后，发现 FRα检测手段可能不合适，稀释了疗效，呼吁检测标准化，筛选新的 FRα 打分方法，确定FRα高表达卵巢癌患者可能才是真正MIRV获益人群。

基于FORWARD的失败，随后设计接下来两个注册研究，探索MIRV用于铂耐药、FRα高表达（PS2＋评分）的单臂研究SORAYA（2019年底启动，支持加速审批），和随机对照III期MIRASOL（确证试验，2020年中启动，包含多个中国分中心入组患者）。

2. MIRV成功研究---SORAYA 试验

具体而言，SORAYA试验是一项单臂研究，入组106名铂耐药卵巢癌患者，患者入选标准是FRα高表达、先前已接受过1-3线治疗方案且至少接受过一线含贝伐珠单抗治疗的铂耐药卵巢癌患者。

SORAYA试验入组的病人100%受试者都经贝伐珠单抗治疗，近50%的人都经PARPi治疗，可以说这是更难治的铂耐药患者。

结果显示研究者评估的ORR为31.7%（远高于历史对照数据），包括5例完全缓解（CR）。

美国FDA在11月18日加速批准了MIRV用于铂耐药复发性卵巢癌的治疗，值得注意的是，该药对于既往治疗用药情况并无严格限制，无论之前有无使用贝伐珠单抗，PARP抑制剂，BRCA状态。

FDA对新药上市评估是很严格的，通常是以III期RCT试验证据为背书，为何SORAYA 研究只是单臂III期试验，还获得FDA加速获批，个人认为是铂耐药卵巢癌有效的新药太少了，近十年来毫无突破，MIRV这个药无疑让人看见希望。

3. MIRV成功研究---MIRASOL试验

MIRASOL研究纳入了453例患有铂耐药卵巢癌女性，这些患者的肿瘤FRα高表达。大多数患者 (62%) 之前使用过贝伐珠单抗，55%的患者使用过 PARP 抑制剂。患者随机接受MIRV治疗或研究者选择的单药化疗（包括紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星或拓扑替康）。

MIRV组的中位OS为16.46个月，化疗组OS为12.75个月，MIRV组死亡风险显著降低（HR=0.67；P=0.0046）。两组中位PFS分别为5.62个月 vs. 3.98个月（HR=0.65；P<0.0001)。

MIRV组研究者评估的ORR为 42.3%，12例患者达到CR，而化疗组ORR为 15.9%，无患者达到CR。

安全性方面，MIRV的毒性仍主要为低度眼毒性及胃肠道毒性，未发现新的安全信号。与化疗相比，MIRV相比于化疗不良反应率更低，导致研究药物停用的TEAE分别为9%（MIRV组） vs. 16%（化疗组）。

值得注意的是：

SORAYA 研究和MIRASOL试验成功关键都在于选择FRα高表达患者，何为高表达，FRα高表达：一个视野下2+染色强度的FRα染色阳性细胞占比75%以上。

但中国抗癌学协会卵巢癌专委会的主任委员吴小华教授也表示：从中国的II期临床研究中可以发现，国内卵巢癌叶酸受体高表达的比例大约在50%，高于国外（30%-40%），这部分患者均有望从MIRV单药治疗中获益。

三、国内注册情况及展望

2022年8月，其在中国的III期单臂临床试验完成首例受试者入组，预计将于2022年底前完成全部受试者入组。

相信MIRASOL试验，作为III期高质量临床试验证据，效果超过传统非铂单药化疗，可能很快会改变NCCN指南，为铂耐药患者提供新的治疗选择。

未来，以后更多组合疗法结果的出炉（MIRV+抗血管；MIRV+免疫；后线研究向前线用药推荐）会给卵巢癌患者带来更多希望。