在细胞的各式花样死法中，铁死亡（ferroptosis）作为一种新兴的死亡方式，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。

自2012年提出“铁死亡”以来，相关研究在过去几年中呈指数增长。

铁死亡是铁依赖性的磷脂过氧化作用驱动的一种独特的细胞死亡方式，受到多种细胞代谢途径的调控，其中包括氧化还原稳态、铁代谢、线粒体活性和氨基酸、脂质、糖的代谢，以及各种与疾病相关的信号途径。

有趣的是，具有多重药物抗药性的癌细胞，尤其是处于间充质状态且易于转移的肿瘤细胞，非常容易发生铁死亡。此外，许多器官损伤和退行性病理是由铁死亡引起的。

因此，通过对诱导和抑制铁死亡对其进行药理调节，在治疗耐药性癌症、缺血性器官损伤和其他与脂质过氧化密切相关的退行性疾病上具有巨大的潜力。

今天小编分享一篇铁死亡研究大佬Marcus Conrad发表在《Nature reviews Molecular cell biology》杂志上的关于铁死亡的综述文章“Ferroptosis: mechanisms, biology, and role in disease”（if：112.7）。

在这篇综述中，作者总结了当前对于铁死亡分子机制和调控网络的研究，铁死亡在肿瘤抑制和免疫监控中的潜在生理功能和病理作用，以及其靶向治疗潜能。此外，综述也讨论了今后对于铁死亡研究的主要关注点和迫切需要解决的问题。

铁死亡概述

铁死亡是由磷脂过氧化作用引起的，这一过程依赖于代谢产物活性氧(ROS)、含有多不饱和脂肪酸链(PUFA-PL)的磷脂和过渡金属铁，细胞内和细胞间信号和环境压力可通过调节细胞代谢和ROS水平影响铁死亡。

铁死亡的调控机制

（1）经典的GPX4调控铁死亡机制（Cyst(e)ine/GSH/GPX4轴）

在经典的铁死亡调控通路中，胱氨酸通过胱氨酸/谷氨酸反向转运体（system Xc-）进入细胞，接着在谷胱甘肽（GSH）或硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）依赖的胱氨酸还原途径中还原生成半胱氨酸，促进GSH生成。

GSH是一种强效的还原剂，可作为谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的辅因子，在细胞内促进磷脂氢过氧化物（PLOOHs）还原为PLOOHs相应的醇（PLOHs）。谷胱甘肽-二硫化物还原酶（GSR）利用NADPH/H+提供的电子催化氧化型谷胱甘肽（GSSG）重新生成GSH。

（2）GPX4非依赖性铁死亡调控机制

■ NAD(P)H/FSP1/CoQ10轴

两项独立进行的基因筛查研究中，发现FSP1（铁死亡抑制蛋白1）/泛醌(CoQ10)系统完全可以保护细胞免受由药物抑制Gpx4或Gpx4基因敲除引起的铁死亡。

与GPX4/GSH不同，FSP1通过降低脂基水平上的泛醌/α-生育酚来防止脂质过氧化和与之相关的铁死亡。

■ GCH1/BH4/DHFR轴

利用CRISPR/ cas9筛选技术，GTP环水解酶-1 (GCH1)最近被报道可通过其代谢产物四氢生物蝶呤(BH4)和二氢生物蝶呤(BH2)抵抗铁死亡。

BH4被证明可能通过双重机制，即既作为直接RTA(需要通过二氢叶酸还原酶DHFR再生)，又参与CoQ10合成，保护含有两个PUFA尾的磷脂免受氧化降解。

■ 鲨烯介导

除了直接调控脂双层中的过氧化物或通过一些天然的自由基捕获型抗氧化剂调节磷脂自由基外，细胞也可能通过一些其他的内在机制保护自身免受有害的脂质过氧化。

胆固醇途径中的一种代谢物鲨烯，已被报道其积累会在固醇缺陷型淋巴癌细胞系和原发肿瘤中具有抗铁死亡活性，尽管尚未证明这是癌症亚型特异性效应还是一种普遍的保护机制。

铁死亡在疾病和治疗机会中的作用

尽管铁死亡的生理功能仍然不清楚，但它在大量人类疾病中的作用已被广泛记录。综述重点讨论铁死亡在癌症和缺血-再灌注损伤中的作用和治疗意义。

（1）铁死亡与癌症

人们在癌症研究之初就发现了铁死亡与癌症的相关性。在寻找新的癌症治疗化合物的过程中，发现了铁死亡化学诱导剂。随后的机制研究表明许多癌症相关基因和信号通路都可以调控铁死亡。对凋亡和常规癌症疗法抵抗的间充质干细胞和去分化的癌细胞，以及被称为“持续细胞”的癌细胞都对铁死亡诱导高度敏感。进一步表明诱导铁死亡作为一种新的癌症治疗方法的前景。

从概念上讲，铁死亡是一种氧化应激诱导的细胞死亡形式，由于癌细胞整体代谢更活跃和ROS含量更高，因此更容易发生铁死亡。

此外，有研究表明，癌细胞通常需要摄入大量的铁，这可能进一步使它们对铁死亡敏感。然而，癌细胞也可能利用遗传学或表观遗传学机制来抵抗这些代谢或氧化压力，如上调SLC7A11或者抗氧化转录因子NRF2的表达。因此，某种特定的癌细胞是对铁死亡更敏感还是更具有抵抗力是由其特定的遗传背景决定的。

（2）铁死亡与缺血-再灌注损伤（IRI）

缺血后再灌注可在受累器官中诱发大规模的细胞死亡和炎症反应，导致包括脑中风、缺血性心脏病和肝肾损伤在内的重大疾病。

有强力证据表明，铁死亡是IRI相关细胞死亡的主要诱因，这至少部分是由缺血引起的氧化应激所致。这些发现表明抑制铁死亡是一种治疗缺血性损伤相关疾病的潜在治疗方法。

该图描绘了铁死亡跨学科领域的相关领域流，以及与铁死亡有关的一些疾病。氧化还原生物学、硒、铁和脂质以及氨基酸代谢（流）是控制铁死亡各个方面的相关生物过程和领域。漩涡代表与铁死亡有关的疾病：转移癌和耐药癌症对铁死亡诱导剂敏感，在某些情况下通过诱导铁死亡发生肿瘤抑制，神经变性、缺血性器官损伤、心脏损伤和器官移植涉及铁死亡的激活作为退化过程的一部分。

存在的问题、面临的挑战以及对潜在预期成果的展望

（1）存在的问题

尽管人们对铁死亡的概念及其与生物学各个方面的相互联系充满研究热情，但必须小心谨慎地严格测试铁死亡在生物过程中的作用。

（2）面临的挑战

尽管在理解铁死亡调控机制方面取得了相当大的进展，但我们仍然不知道细胞最终是如何死亡的。目前确定的最下游步骤是PUFA-PLs的失控过氧化，过氧化的磷脂有可能造成膜损伤甚至膜穿孔，从而损害膜的完整性。

（3）潜在预期成果

精确鉴定铁死亡的体内生物标记，类似于用剪切型Caspase 3（Cleaved Caspase 3）来指示细胞凋亡的作用，对于确定这种细胞死亡模式的生理功能和治疗潜力至关重要；找到能够在非病理学背景下触发铁死亡的潜在自然诱导剂或生理信号仍然是一个燃眉之急，相信可能会在未来几年取得突破。

结语

最近几年，有关铁死亡的研究如同雨后春笋一般涌现，铁死亡作为新兴的领域，相信未来也会有更多相关的研究出现，这对阐明铁死亡的机制具有重大意义。

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