本期内容摘自《ADC一期研究实操训练营》模块二 | 课程8、9《ADC一期研究设计要点》，美国杜克大学医学中心生物统计系正教授罗晟教授、美国圣犹达儿童研究医院生物统计系副教授汤黎教授，特邀临床PI复旦大学附属肿瘤医院张剑教授共同授课。

课程内容：

课程时长：80分钟

如何确定首次临床试验起始剂量?

教授推荐阅读文献：《Good Review Practice: Clinical Review of Investigational New Drug Applications》，指南中对于如何探索MTD的方法，定义及要点都有非常详尽的描述，包含大家常问的一些问题，如：起始剂量如何拟定，Dose的间距如何设置等。

指南中，对于首次临床试验起始剂量拟定要求的相关描述：

ADC药物的起始剂量如何拟定？

ADC药物的靶向结合、吸收、分布特征与单抗相似，药效和毒性主要来自于小分子化合物。因此，临床起始剂量的拟定可采用细胞毒药物起始剂量的拟定方法，按照体表面积计算，基于猴HNSTD的1/6和啮齿动物STD10的1/10进行临床起始剂量的拟定。按照千克体重计算，采用猴或大鼠NOAEL的1/10估算的起始剂量也是可行的，似乎更为保守、安全。

1）某ADC药物X的SD大鼠6周重复给药（Q3W*3，10~100mg/kg）毒理研究结果显示：10%大鼠出现严重毒性反应的剂量（STD10）为100mg/kg；基于大鼠STD10的1/10通过体表面积换算，得到某ADC药物X的人体剂量为1.61mg/kg；

2）某ADC药物X的恒河猴6周重复给药（Q3W*3，10~50mg/kg）毒理研究结果显示：某ADC药物X在恒河猴中最高非严重毒性剂量（HNSTD）为25mg/kg，基于猴HNSTD的1/12通过体表面积换算，得到某ADC药物X的人体剂量未0.67mg/kg；

3）某ADC药物X携带毒素的SD大鼠4周重复给药（QW*5，0.1~0.6/1.0mg/kg）毒理研究结果显示，毒素在大鼠中的STD10为0.6mg/kg，基于该STD10的1/10通过体表面积和分子量换算，得到某ADC药物X的人体剂量为2.05mg/kg；

4）某ADC药物X携带毒素的食蟹猴6周重复给药（Q3W*3，0.8mg/kg）毒理研究结果显示，毒素在食蟹猴中的HNSTD为0.8mg/kg，基于该HNSTD的1/6通过体表面积和分子量换算，得到某ADC药物X的人体剂量为3.04mg/kg。

综合上述计算结果，考虑临床给药的便利性，某ADC药物X在首次人体研究中的起始剂量拟定为：0.6mg/kg。

为何上述第二项按照1/12进行换算，而不是1/10？张剑教授在课程中给予了解答：

大家非常熟悉的DS-8201一期研究，在其方案中我们看到相关描述如下：

根据HNSTD的1/6通过体表面积和分子量换算，得到的人体剂量为1.6mg/kg，但DS-8201最终进入一期的起始剂量是1/12，即：0.8mg/kg，该剂量的选定是基于包括ADC药物延迟毒性等综合因素的考量。