专利指南对于化合物创造性的判断过去10年中评判规则发生了较大的变化。

原先对于创造性的判定：

2020年12月，391号修订对化合物创造性的判定做了修改：

修改后的框架强化了三步法和优先考虑结构差异，并且强调了现有技术能否显而易见使得本领域技术人员取得发明的技术启示。

3.2 专利局是如何判定司美格鲁肽缺乏创造性的

基于上面的框架，首先判断化合物是否是显而易见的：

第一，寻找最接近的现有技术：找到了诺和诺德的利拉鲁肽（Liraglutide）

确定结构差异：

①诺和诺德对于GLP-1R的创新点核心在于脂化策略，这种策略是在GLP-1的赖氨酸上共价结合了脂肪二酸的侧链，这种改造促进了血清中药物与白蛋白的结合，起到缓释释放的作用，降低了血浆清除率，延缓了肾清除，相比其他GLP-1类似物显著改善了药代动力学特性。与利拉鲁肽相比侧链有所差别。

②此外2号位是DPP-4的降解位点，进一步优化了2号位的丙氨酸替换成了Aib从而防止DPP-4岁GLP-1的降解，这种方法此前的艾塞那肽、阿必鲁泰、度拉糖肽都有使用，只不过2号位替换成了甘氨酸。

第二，确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题：也就是相比利拉鲁肽更加长效的GLP衍生物。

第三，现有技术能否显而易见使得本领域技术人员取得发明的技术启示？本案中列举了三份专利证据：

原告认为证据2-1，的实施例37，揭示了亲脂性取代基可以选用H00C（CH2）16CO-可以延长GLP的半衰期，且其中提及了20号位赖氨酸可以共价结合。

原告认为证据3-1，揭示了在2号位GLP氨基酸中丙氨酸可以替换成Aib的技术启示。并且其中的实验数据表明2号位的氨基酸取代，以及20号位赖氨酸的亲脂取代，可以延长GLP-1的半衰期。

原告又认为证据4-1，揭示了GLP上可以连接反应性基团和连接基团，其中揭示了连接基团可以使用AEEA，也揭示了反应性基团通常为羧基这与证据2-1中羧基取代的作用相同，连接方式相同。

因此通过上述三个证据，本领域技术人员可以轻而易举无需过度实验，按照三个证据的技术启示基于利拉鲁肽的结构便得到了司美格鲁肽的结构，所以司美格鲁肽的结构是显而易见的，加上司美格鲁肽不具有预料不到的用途（因为不认可补充数据），因为上述三个技术启示都是延长GLP-1半衰期的技术启示。因此专利局合议组判定司美格鲁肽也是缺乏创造性的化学结构。

这个判决可以用离谱来形容，原告用经典的事后诸葛亮思维蒙骗过了专利局的合议组！

通俗来说：他们只顾盯着司美格鲁肽的化合物中3处所做的改变，然后带着显微镜到全世界专利中找相似的技术启示，正好拼凑成了司美格鲁肽所以司美格鲁肽应该无效。

如果创造性的技术启示是这么判断的，那么中国几乎所有的ADC企业全部都应该专利无效！（想想是这么回事吧？）

我将从4个方面进行批判反驳：

第一，时间维度要素（反驳）。

既然利拉鲁肽2001年就公开了专利，既然司美格鲁肽缺乏创造性是显而易见的，为何华东医药、吉林惠升甚至国外其他企业，在过去20年时间里没有显而易见的研发出司美格鲁肽？从时间的维度的考量国内外任何一家药企都没先与诺和诺德研发出司美格鲁肽，都不符合显而易见的说法。

第二，潜在化合物组合的数量大小+可预期性。（反驳）

原告引用的三份证据可谓断章取义，理由如下：

对于证据2-1：给出了45个实施例，依据专利中给出的结果，技术人员能显而易见选中例37吗？并不能！所以对于证据2-1 给出了45种化合物构造的可能性！

对于证据3-1：对于2号位丙氨酸的替代揭示，并不仅仅是Aib，专利原文是这么写的：

对于丙氨酸的替代可以选用甘氨酸、D-丙氨酸、和Aib3种。

关键的关键！专利说明书后文对于实验数据的揭示只使用了甘氨酸！而没有使用Aib，因此看完这篇专利的技术人员更有动机和可预期性去使用甘氨酸，而不是Aib！如下图：

其次对于证据3-1中还主张了在GLP尾部添加额外的Z部分（额外的氨基酸），原文如下：因此如果按照专利的技术启示，技术人员还会合理预期再在GLP的尾部添加4~10个氨基酸单元，上面临床实验结果半衰期最长的化合物尾部是带了6个赖氨酸的，并且专利中暗示了Z部分较佳的结果是带4~10个。

原告为啥对专利中这部分内容完全不敢说呢？这不是断章取义这是什么？见下图：

对于证据4-1：那就更离谱了~首先对于专利中连接基团的部分可以使用AEA、AEEA-AEEA，其次，对于反应性基团的技术启示可以使用NHS、磺基-NHS、MPA、MBS、GMBS等多种。

可见：并没有对于AEEA-AEEA-谷氨酸-18烷基2酸的技术启示。此外，本专利说明书也并没有哪种组合物可以提高药物半衰期的技术启示，并且对于AEEA的连接作用机制本专利仍然没有公开，因此技术人员不可能合理预期。

另外就是本证据的作用机制与司美格鲁肽不相同，本证据的技术启示是MPA与白蛋白的共价结合，而司美格鲁肽使用的脂肪二酸是与白蛋白非共价结合，上述细节都需要技术人员做出很大的努力的研究才能了解最后使用哪个更合理！

因此，基于上面的对于证据2-1、3-1、4-1的分析，综合正常技术人员可以合理预期的组合：

大家都学过排列组合，根据上述三个证据保守估计合理预期存在的组合数至少是3*3*3*20*7=3780种可能，并且在这些组合的可能中，按照技术启示2号位氨基酸应用甘氨酸，且尾部应该加其他氨基酸。完全无法合理预期到司美格鲁肽的技术结构，并且给出的组合可能数达到上千种，需要技术人员过度实验，而不是显而易见！

第三，可预期性的指导犯了后视镜的严重错误！（反驳）

我们在分析专利的创造性的时候一定是基于优先权日时点的技术水平和人们的认知来谈论这件事情。

利拉鲁肽最早也是在2009年上市，本领域技术人员站在司美格鲁肽的优先权日2005年，不应该基于利拉鲁肽作为最接近的化合物而应该依据2005年的时点去寻找最接近的药物，一个还无法验证是否有效的药物怎么可以再此基础上进一步去合理预期司美格鲁肽？2005年时点上市的是艾塞那肽，因此如果要站在优先权日时点来看，司美格鲁肽的化合物与当时最接近的有效的药物应该是艾塞那肽！我们都知道，显而易见艾塞那肽与司美格鲁肽化学结构差异巨大！

第四，不存在一条确定的路径！从原理上不符合显而易见性。（反驳）

当我们面临已知问题时，如果我们已经拥有有限的已知信息和可预测的解决方案，那么我们可以尝试着去解决它。这种情况下，我们已经有了一条确定的路径，并且这条路径很可能不是创新的结果，而是基于普通技能和常识的结果——这可以称之为显而易见！前提是这条确定的路径在技术领域中是有限的，意味着在这个特定领域中只有少数可行的选择，而不是无数可能性。

然而，如果在以前的技术中没有明确指示哪些参数是关键的，也没有指导我们在许多可能的选择中哪个可能会成功，那么就不符合显而易见性。

站在当时时点，对于半衰期的技术指引五花八门，还有诸如：

①阿斯利康的艾塞那肽与PLGA结合，发明了Bydureon；

②将多肽连接到白蛋白上发明了阿必鲁泰；

③将多肽连接到igG4-Fc上发明了度拉糖肽

............（此处省略一堆研发失败的）

~~~~~~~可见GLP-1的长效衍生物并没有明确的指引，反而有各种各样的指引，大家都在探索，没有所谓的确定的显而易见的指导路径！

总结：以上是依据司美格鲁肽无效案的6点批判反驳：

第一，专利说明书中是否隐含暗示公开的界定，专利审查人员裁量权过大，能否补充实验数据说服力过低。

第二，对于专利说明书中公布的药品有效性是否足够，专利审查人员在审查药品有效性时充当了裁判，药品的确切有效性这本质是后面药监局的任务，存在裁量权越界的倾向。

第三，评判药品创造性时对于显而易见没有从时间的维度进行考量。

第四，评判药品创造性时没有考虑技术启示所带来的组合物数量的潜在范围的大小也不具有合理成功期性，对证据也是断章取义！

第五，评判药品创造性时可预期性犯了后视镜的严重错误，应该基于优先权日人们的认知水平去考虑问题。

第六，评判药品创造性时，根据优先权日的公知水平，不存在一条确定的路径可以指引司美格鲁肽是显而易见的。

因此我认为对于司美格鲁肽专利全部无效的判决做的实在是太过了！不认可权利要求1（化合物专利，并且仅仅主张了一个化合物）被无效，后面的用途专利本身说明书没有做到Written Description无效属于正常。

如果机制不鼓励创新，如果专利可以轻易被无效，企业无法取得合适且合理的回报，行业的创新将陷入冬眠，我们必须唤醒对创新重要性的认识，强化和维护我们的专利制度，让每一颗创新的种子都能在适宜的环境中生根发芽，未来才能绽放出改变世界的可能。