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谁与争锋丨EFS HR 0.40，NEOTORCH研究树立围术期免疫治疗新标杆

面面观

2023-08-10 来源 : VIP说

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引言：随着免疫治疗在晚期NSCLC治疗中取得优异疗效，其治疗领域进一步拓展至NSCLC围术期治疗，并成为目前国内外的热点议题。IMpower010和CheckMate 816研究分别奠定了免疫检查点抑制剂（ICI）在NSCLC辅助治疗和新辅助治疗中的地位，并相继获批适应症。今年ASCO前后陆续公布了NEOTORCH¹、KEYNOTE-671²和AEGEAN³等多项围术期免疫研究的重磅数据，RATIONALE 315研究也在近日公布达MPR阳性终点，但是否达EFS主要终点还需要时间验证。上述研究虽同为围术期免疫治疗研究，但在研究设计及研究结果中均各有异同。众多同类研究同台竞技，谁又技高一筹呢？小编将从以下3个维度进行剖析。

承古拓新

探索围术期免疫治疗新标准

Checkmate 816研究、IMpower010研究和NEOTORCH研究代表了当前三种围术期免疫治疗模式，分别是新辅助免疫治疗、辅助免疫治疗、新辅助+辅助免疫治疗模式，现有研究证据显示三种模式均是有效的治疗模式，然而哪种治疗模式更优目前还缺乏头对头比较，还需要更多确证性数据来进行评判。但通过对各研究数据OS HR进行间接比较发现，新辅助和围术期免疫治疗模式在NSCLC围术期治疗中可能更具优势。CheckMate 816研究和IMpower010研究纳入的均是IB-IIIA期NSCLC（AJCC分期7th），两项研究目前报道的OS HR 分别为0.62和0.995（0.71，II-IIIA期的PD-L1 TPS≥1%），尽管围术期免疫治疗KEYNOTE671研究和NEOTORCH研究OS数据还未成熟，但OS HR仍显示一定的优势（随访时间仅24个月左右，HR0.73和0.62），提示新辅助和围术期免疫治疗有望带来更多的OS获益。

那么，新辅助还是围术期免疫治疗模式哪个更有优势呢？对于新辅助免疫治疗后non-pCR患者，CheckMate 816研究中non-pCR人群 EFS HR为0.84，而KEYNOTE671研究中non-pCR人群EFS HR分别为0.69, NEOTORCH研究中对于non-pCR人群虽然还未统计EFS 获益的HR值，但显示出非常好的EFS获益曲线。提示新辅助免疫治疗后non-pCR人群继续接受辅助免疫治疗有望进一步改善患者预后。虽然CheckMate 816研究，KEYNOTE671研究和NEOTORCH研究中达到pCR的患者2年EFS率均超过90%；仅不到10%的患者2年内复发，且多数为局部复发预后较好；然而CheckMate 816研究中观察到达到pCR 的患者的 EFS 曲线在随访30～40 个月后开始下降，这个结果提示新辅助免疫治疗后pCR患者可能需要继续接受辅助免疫治疗进一步改善患者生存获益。综上所述：现有的围术期免疫治疗研究数据显示对于未达到pCR患者，单纯新辅助免疫治疗可能并不足够，而新辅助免疫治疗后达到pCR患者继续接受辅助免疫治疗有望进一步延缓患者疾病复发，为患者带来更多生存获益。

同样，在NSCLC围术期免疫治疗领域后续研究几乎都是采用了新辅助+辅助免疫治疗的模式，比如Checkmate-77T，IMpower030等，提示围术期治疗新辅助+辅助免疫模式是目前NSCLC围术期治疗的新趋势。

一骑绝尘

引领围术期免疫治疗突破

近期公布阳性结果的NEOTORCH、KN-671及AEGEAN研究均采用围术期新辅助+辅助免疫治疗模式，但各研究在治疗方案的排兵布阵上存在差异。KN-671和AEGEAN研究采用了的是术前4周期新辅助、术后单药辅助模式，而NEOTORCH研究创新性的采用“3+1+13”围术期免疫治疗新模式，即术前3周期特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗，术后1周期特瑞普利单抗联合化疗辅助治疗+13周期特瑞普利单抗维持治疗。

目前研究数据显示NEOTORCH研究中3周期新辅助免疫治疗完成率达到87%，而KN-671及AEGEAN研究中新辅助完成率分别为74.5%和84.7%，数据提示3周期新辅助免疫治疗在临床中实践可行性更高；此外3项研究中，NEOTORCH研究中特瑞普利单抗联合化疗组3周期新辅助免疫治疗后MPR达48.5%，相比于化疗组提升6倍，pCR达28.2%，相比化疗组提升28倍。而KN-671和AEGEAN研究在4周期新辅助治疗后MPR和pCR分别为30.2%和18.1%，33.3%和17.2%，额外的1周期新辅助治疗并没有带来更高的MPR和pCR。同时从新辅助免疫治疗后手术率来看，NEOTORCH研究，KN-671及AEGEAN研究中新辅助免疫治疗后接受手术患者分别为82.2%，82.1%和80.6%，4周期的新辅助免疫治疗未能提高手术率，并且NEOTORCH研究此次报道的均为手术难度大的IIIA-IIIB期患者，3周期新辅助免疫治疗仍能带来82.2%的手术率和95.8%的R0切除率。

EFS作为OS的替代终点，目前常用于评估围术期免疫治疗疗效。NEOTORCH、KN-671、和AEGEAN研究均获得EFS阳性结果，值得注意的是，从EFS HR值来讲，NEOTORCH研究是迄今为止报道EFS HR下降最为明显的围术期免疫治疗研究，无论是由研究者评估还是独立评审委员会评估，特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗 vs 单纯化疗的EFS HR均为0.40，疾病复发、疾病进展或死亡的风险降低60%。在EFS亚组分析中，相比KN-671和AEGEAN研究，无论在肿瘤分期、组织亚型及PD-L1表达方面，NEOTORCH研究中各亚组均获得最低的EFS HR值，特别是IIIB期患者NEOTORCH研究的结果更为惊艳（EFS HR 0.30），该结果提示不同亚型的患者仍可从特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗中获益。

以上结果提示NEOTORCH研究的“3+1+13”创新模式具有良好的科学性及合理性，术前3周期免疫联合化疗在确保疗效的同时，减少患者手术等待时间和安全性风险。术后补足一周免疫联合化疗可能有利于巩固疗效，提高患者获益。当然，在比较各研究间疗效差异时，由于并非头对头比较，可能由于在研究设计、患者基线数据等方面导致研究结果间的差异。但不可否认的是，基于中国临床现状，NEOTORCH研究给可手术NSCLC患者带来卓越的临床获益，为中国NSCLC患者围术期免疫治疗打开新方向。

在安全性方面，3项研究出现的任意级别不良反应发生率相当，且均较少出现3级以上不良反应，包括致死性AE和停药率。安全性结果初步证实在围术期化疗的基础上加用免疫治疗的可行性。

表1. 同类围术期免疫治疗三个研究的非头对头疗效对比

追本溯源

优异的疗效来源于独特的双重机制

聚光灯下，NEOTORCH研究出类拔萃，卓尔不群。从作用机制看，作为我国首个自主研发的肿瘤免疫治疗药物PD-1单抗，特瑞普利单抗具有独特双重作用机制，不仅能够强效阻断PD-1与PD-L1的结合，同时可强劲诱导PD-1的内吞，下调PD-1在T细胞表面的表达。双管齐下，使T细胞功能得到更好的恢复，能更加有效且持久地杀伤肿瘤细胞。从多瘤种数据分析，特瑞普利单抗在各大瘤种(食管癌、鼻咽癌、黑色素瘤、尿路上皮癌)中显示出一致性的长生存获益¹⁰，特别在晚期一线非鳞癌展示出超长生存获益^4-10，OS达到27.8个月，刷新最长生存记录，这也为NEOTORCH研究在NSCLC围术期治疗中取得的突破性进展提供佐证。

小结

近期公布的多项重磅研究结果进一步确立了NSCLC患者围术期免疫治疗模式的标准治疗地位。与此同时，NEOTORCH研究在众多研究中脱颖而出，成绩斐然，证实了“3+1+13”创新模式的优越性及合理性。NEOTORCH研究首创的围术期免疫治疗创新模式有望定义NSCLC围术期免疫治疗新标准，成为围术期免疫治疗的优选治疗策略。

参考文献：

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[2] Wakelee H, et al. 2023 ASCO Abstract LBA100.

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