医微客 - 科学家找到癌细胞的生死开关

科学家找到癌细胞的生死开关

临床医学

2023-11-01

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近日，一个美国科学家团队已经确定了特定细胞受体的关键机制，激活位于细胞膜上的确定了CD95受体的关键表位，能够释放出让细胞自毁的信号。科学家称，之前靶向这种受体的努力没有成功，但现在他们已经确定了这个表位，这就意味着可能有一条途径是靶向癌细胞中的受体，为改进癌症的治疗打开了一扇新大门。

CD95受体又称Fas，通常被称为"死亡受体"。这些蛋白质结构存在于细胞膜内，一旦被激活，就会释放出导致细胞自毁的信号。调节Fas还可以将嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的益处扩大到卵巢癌等实体瘤。

“我们已经发现了细胞毒性Fas信号最关键的表位，以及CAR -T细胞旁观者抗肿瘤功能，”医学微生物学和免疫学系副教授、该研究的通讯作者Jogender Tushir-Singh说。“之前针对这种受体的努力都没有成功。但现在我们已经确定了这个表位，可能会有一条治疗途径来靶向肿瘤中的Fas。”

CAR-T细胞疗法是近些年最热门的针对肿瘤的免疫疗法。CAR-T 细胞疗法是将患者的 T 细胞与特定的肿瘤靶向抗体嫁接，从而改造 T 细胞来攻击肿瘤。这些改造过的 T 细胞对白血病和其他血癌有疗效，但对实体瘤效果欠佳。究其原因，肿瘤微环境善于阻挡 T 细胞和其他免疫细胞。

“这些通常被称为冷肿瘤，因为免疫细胞根本无法穿透微环境来提供治疗效果，”图希尔-辛格说。“如果免疫受体激活抗体和 T 细胞无法接近肿瘤细胞，那么我们设计得再好也没用。因此，我们需要创造空间，以便 T 细胞可以渗透。”

当死亡受体被靶向时，它们会触发肿瘤细胞的程序性细胞死亡。死亡受体提供了一种潜在的解决方法，可以同时杀死肿瘤细胞，并为更有效的免疫疗法和 CAR-T 细胞疗法铺平道路。

动物模型和人类临床试验的其他研究表明，Fas信号是CAR - T成功的基础，特别是在遗传异质性的肿瘤中。基因异质性肿瘤是由不同细胞类型混合而成，对治疗的反应也不同。

Fas激动剂可以产生CAR-T旁观者效应，这种疗法可以摧毁缺乏靶向肿瘤抗体所要攻击的分子的癌细胞。换句话说，激活Fas可能会破坏癌细胞并提高CAR-T的功效，这是对抗肿瘤的潜在组合拳。

事实上，该研究表明，具有Fas受体表位突变版本的肿瘤对CAR - T完全没有反应。这一发现可能会导致新的测试，以确定哪些患者将从CAR - T细胞免疫疗法中获益最多。

Tushir-Singh 说：“在考虑给予患者 CAR-T 治疗之前，我们应该了解患者的 Fas 状态，尤其是发现的表位周围的突变。” “这是 CAR-T 疗法旁观者治疗效果的明确标志。但最重要的是，这为开发激活 Fas 的抗体奠定了基础，选择性杀死肿瘤细胞，并有可能支持实体瘤的 CAR-T 细胞疗法。”

总之，通过了解Fas的激活过程和释放信号分子的方式，我们可以开发出针对性更强、效果更好的药物或疗法。同时，利用这个受体诱导癌细胞自毁，也为癌症治疗提供了新的思路。在未来的日子里，我们有理由相信，科学家们将能够克服种种困难，逐步实现这一目标，为癌症患者带来更美好的生活。

参考文献：

Mondal T, Gaur H, Wamba BEN, Michalak AG, Stout C, Watson MR, Aleixo SL, Singh A, Condello S, Faller R, Leiserowitz GS, Bhatnagar S, Tushir-Singh J. Characterizing the regulatory Fas (CD95) epitope critical for agonist antibody targeting and CAR-T bystander function in ovarian cancer. Cell Death Differ. 2023 Oct 14. doi: 10.1038/s41418-023-01229-7. Epub ahead of print. PMID: 37838774.