乳腺癌，是女性中最常见的癌症，而在2020年，乳腺癌取代肺癌，已成为全球第一大癌症，WHO国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，死亡68万例。在我国，乳腺癌的发病率也在逐年提升，据WHO预测，2020年中国新增乳腺癌病例高达41万。

乳腺癌大多预后良好，但是大约15%的乳腺癌为三阴性乳腺癌（TNBC），这类乳腺癌由于雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）缺乏而得名，三阴性乳腺癌是最具侵袭性乳腺癌，更容易扩散转移，易复发，而且由于缺少治疗靶点，治疗药物有限，因此也被称为“最凶险乳腺癌”。

肺转移患者约占全部转移性三阴性乳腺癌（TNBC）病例的36.9%，是 TNBC 致死的重要原因之一。肺转移灶部位形成免疫抑制性微环境，逃避免疫系统监视清除，为肿瘤的发生发展创造有利条件。

美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年批准帕博利珠单抗（anti-PD-1抗体）联合化疗方案治疗PD-L1阳性的原发不可切除或转移性三阴性乳腺癌。然而，小分子化疗药在肺部及肺转移灶清除快、富集难的问题，仍是制约联合疗法克服三阴性乳腺癌肺转移的重要挑战。

近日，中国科学院上海药物研究所李亚平研究员、王当歌副研究员，与复旦大学姜嫣嫣教授团队合作，在 Advanced Materials 期刊上发表了题为：Walking dead tumor cells for targeted drug delivery against lung metastasis of triple negative breast cancer 的最新研究论文。

该研究开发了一种基于灭活肿瘤细胞的载药系统，实现化疗药物阿霉素（DOX）和anti-PD-1抗体在肺部及肺转移灶的蓄积及智能释药，改善肺部免疫微环境并抑制肺转移灶生长。

为提高药物在肺部及肺转移灶的蓄积并实现智能释药，研究团队团队采用冻融法获得灭活肿瘤细胞并进行表面巯基化改造，随后在灭活肿瘤细胞表面分别利用硫酯键偶联负载阿霉素（DOX）的脂质体，利用二硫键负载 anti-PD-1 抗体，获得工程化细胞载药系统。

该载药系统具备如下特点：

灭活肿瘤细胞的尺度及表面黏附分子有利于实现负载药物在肺部及转移灶的被动/主动靶向分布；

灭活肿瘤细胞保留大量肿瘤相关抗原，作为肿瘤疫苗诱导抗肿瘤免疫应答；

脂质体处方实现了阿霉素（DOX）分子的长效缓释，而二硫键偶联有利于 anti-PD-1 抗体在活化T细胞的还原性表面释放；

灭活肿瘤细胞疫苗，阿霉素（DOX）导的免疫原性细胞死亡（ICD）和 PD-1 抗体的免疫检查点阻断效应，协同激活抗肿瘤免疫应答并解除免疫抑制，改善肺部免疫微环境。

工程化肿瘤细胞载药系统的构建及其作用模式

在三阴性乳腺癌 4T1 细胞肺转移荷瘤小鼠模型中的药效评价显示，该工程化细胞载药系统可显著抑制肺部转移灶的形成，改善 4T1 肺转移小鼠体重下降程度，延长小鼠的生存期。该研究为三阴性乳腺癌肺转移的联合治疗提供了新方法。　 　　

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202205462

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