2017年12月10日，美国FDA批准了Spark Therapeutics的AAV基因疗法Luxturna基因疗法上市，用于治疗因RPE65基因突变导致的遗传性失明——莱伯氏先天性黑朦2型（LCA2）。这项里程碑突破标志着体内基因治疗时代的到来。

在六年后，我们终于迎来了基因治疗遗传性耳聋的突破，而这一次突破，来自中国科学家团队。

2023年10月27日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科研究院副院长、遗传性耳聋诊治中心主任舒易来受邀在第30届欧洲基因和细胞治疗学会（ESGCT）年会上做了题为：AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9 的报告，向全球同道分享了国际首个成功的先天性耳聋基因治疗临床试验数据，首批接受治疗的患者中有4例患者在治疗后得到了明显的听力改善，已可以日常对话，并且耐受性和安全性良好。

舒易来医生在2023 ESGCT年会上分享耳聋基因治疗临床试验进展

耳聋是人类最常见的感官障碍。据世界卫生组织（WHO）报道，全球超过5%的人口，即4.7亿人患有致残性听力障碍（中度及以上的听力障碍），其中3400万是儿童。中国聋儿康复研究中心的数据显示，我国听力障碍人群占人口总数15.8%（约2亿人）；致残性听力障碍患者占总人口的5.2%（约7000万人）。

在我国，每年新生约3万聋儿，其中60%与遗传因素相关，目前已发现了150多个基因与耳聋相关，但至今临床上尚无任何可用于治疗遗传性耳聋的药物。

舒易来医生长期致力于耳聋治疗的研究，主要基于基因替代、CRISPR-Cas基因编辑及碱基编辑技术，在显性和隐性遗传性耳聋、后天性耳聋的防治上取得了重要突破，为耳聋的治疗开辟了新方向。详情见：复旦大学舒易来：用基因编辑技术，帮助耳聋患者重返有声世界

领导这项耳聋基因治疗临床研究的舒易来医生表示，首批5例患者从去年12月开始接受治疗，我们非常谨慎，也有一点紧张，毕竟这是世界第一次。

这些患者都是因为编码耳畸蛋白（Otoferlin）的OTOF基因突变导致的感音神经性耳聋，耳畸蛋白能使内耳毛细胞响应声音刺激而释放神经递质，激活听觉神经元，当其功能受损时，声音信号将无法被传达到大脑，从而导致感音神经性耳聋，全世界大约有20万人受此影响。

OTOF基因突变耳聋是一种隐性遗传疾病，可以使用基于腺相关病毒（AAV）载体的基因替代疗法，即通过AAV将正确版本的OTOF基因的DNA递送到内耳毛细胞，替代突变基因，让毛细胞恢复响应声音刺激的能力，将声音信号传递到大脑，恢复听力。

双AAV载体

基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法非常适合内耳疾病治疗，因为AAV可以直接向内耳细胞局部递送，而不必暴露于体内的其他组织，减少潜在风险。此外，内耳毛细胞不分裂，这意味着通过AAV递送进去的基因可以长期持续表达，从而产生持久的治疗效果。当然，舒易来医生也表示，现在还不清楚这项基因治疗的效果能够持续多久，团队会继续观察。

但是，在使用AAV递送OTOF基因时还面临着一个挑战，AAV能够装载的DNA片段的长度不超过4.7kb，而OTOF基因的编码区长度接近6kb（5994bp），超过了AAV载体的装载极限。

舒易来团队采取的办法是，将OTOF基因拆分成两部分，分别包装到两个AAV载体中，然后注射到患者耳蜗中。进入细胞后，这两部分DNA会重组，重新拼接成完整的OTOF基因，进而指导耳畸蛋白（Otoferlin）的表达。

2022年，舒易来、李华伟、王武庆等人在 Human Genetics 期刊发表论文，开发了新型双AAV载体介导的OTOF基因治疗体系，经单侧耳单次给药后可恢复Otof基因突变的耳聋小鼠模型的听力。

耳畸蛋白编码序列长，超过单个药物载体的容量，递送困难。为了解决体内递送的难题，研发团队基于内含肽反式剪接新原理，开发了一种新型双载体介导的OTOF基因治疗体系，经单侧耳单次给药后可恢复Otof耳聋小鼠模型的听力。

具体来说，该研究首先通过结构预测了鼠源耳畸蛋白的4个分割位点，并验证了内含肽（Intein）在分割位点处介导耳畸蛋白的重组效率，体外获得了可高效重组成完整耳畸蛋白的新分割位点。将从新分割位点拆分的两段DNA分别包装到AAV载体中，然后共同注射到Otof基因敲除的耳聋小鼠模型耳蜗中。一个月后，耳聋小鼠的双耳的听力均得到改善，且注射耳的听力接近正常。这项研究表明，基于内含肽重组机制开发的新型双AAV载体治疗系统可以有效重塑耳畸蛋白功能，显著改善双耳听力。

开启耳聋基因治疗新时代

2022年10月，舒易来和李华伟团队正式启动了我国首个遗传性耳聋基因治疗临床试验（IIT试验），并于2022年12月完成国际上首例先天性耳聋患者的基因治疗给药。

舒易来表示，首批接受治疗的5名患儿中已有4人在基因治疗后有了明显的听力改善，并且基因治疗的耐受性和安全性良好。平均而言，他们从听不到95分贝以下的声音（相当于摩托车的声响）到现在可以听到50-55分贝的声音（接近正常说话的声音），他们的听力可能达到了正常听力的60%-65%。其中首个接受基因治疗的患儿的听力恢复已持续10个月以上，并可进行日常对话。

首批接受基因治疗的5名患儿中有1人的听力没有得到明显改善，舒易来医生表示，这可能是由于他之前有感染过AAV病毒，AAV是一类非致病性病毒，但仍会引起人体的免疫反应。这名患儿体内的AAV抗体水平较高，可能导致了注射的AAV被抗体中和，没能有效进入内耳毛细胞内。

视频来自《麻省理工科技评论》，接受基因治疗的6岁小女孩与其母亲进行日常对话

《麻省理工科技评论》在报道中表示，这可能被认为是中国的第一个基因治疗突破，也是迄今为止实现的最激动人心的对感知能力的恢复。

报道中还提到，哥伦比亚大学从事听觉治疗研究的著名医生 Lawrence Lustig 表示，任何对患者听力的改善都是一次彻底的胜利，让患者减轻听力损失非常了不起，这是第一步，也是非常重要的一步。

总的来说，该研究结果展现了基因治疗的巨大潜力，开启了耳聋基因治疗新时代，推动了先天性耳聋基因治疗进一步走向临床。

领先国际同行

这项名为RRG-003的耳聋基因疗法，由舒易来、李华伟团队与哈佛大学麻省眼耳鼻喉医院陈正一团队合作，并与上海鼎新基因科技有限公司共同开发，旨在为OTOF基因突变耳聋患者提供特异性的基因治疗药物，这也是全球第一项获得临床疗效的内耳基因治疗和双AAV载体的人体试验（Frist in Human），为后续进一步开展耳聋基因治疗的临床试验注入了一剂强心针，开启了真正意义上的耳聋根治时代。

此次公布的临床数据意味着中国团队在有多家西方生物科技公司参与的竞赛中取得了领先。这包括去年被礼来以5亿美元价格收购的Akouos公司，以及再生元旗下的Decibel公司，这两家公司都在去年获得了FDA批准的临床试验，获批的临床试验均为使用双AAV载体向内耳毛细胞递送OTOF基因，以治疗OTOF基因图突变导致的耳聋。

目前，FDA批准的几款AAV基因疗法，最便宜的价格也要85万美元。鼎新基因联合创始人刘新星表示，在中国，基因疗法的商业化的第一要素是要让患者负担得起。因此，合理的价格也将是公司基因疗法开发战略的一部分。而对眼睛和耳朵的局部基因疗法，所需的AAV病毒用量只是通过静脉注射的系统性基因疗法的千分之一。