医微客 - Sci Immunol | 上海交通大学邓刘福团队发现非典型MAVS信号通过抑制IL-12抑制树突状细胞驱动的抗肿瘤免疫

Sci Immunol | 上海交通大学邓刘福团队发现非典型MAVS信号通过抑制IL-12抑制树突状细胞驱动的抗肿瘤免疫

临床研究

2023-12-04

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iNature

线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)介导的胞质RNA感知在肿瘤免疫原性中起核心作用。然而，宿主MAVS信号在抗肿瘤免疫中的作用尚不清楚。

2023年12月1日，上海交通大学邓刘福团队在Science Immunology 在线发表题为“Noncanonical MAVS signaling restrains dendritic cell–driven antitumor immunity by inhibiting IL-12”的研究论文，该研究证明了宿主MAVS通路支持肿瘤生长并损害抗肿瘤免疫，而树突状细胞(DC)中MAVS缺乏促进肿瘤反应性CD8⁺ T细胞反应。具体来说，MAVS消融增强了CD8⁺ T细胞的启动能力，其方式与I型干扰素无关，但依赖于IL -12。

在机制上，RIG-I/MAVS级联的缺失激活了非典型NF-κB通路，进而诱导DC产生IL-12。MAVS抑制的IL-12促进CD8⁺ T细胞和DC之间的串扰，这是IFN-γ许可的。此外，消蚀宿主MAVS可使肿瘤对免疫治疗增敏并减弱放射耐药，从而促进CD8⁺ T细胞效应的维持。这些发现表明，宿主MAVS通路作为DC驱动的抗肿瘤免疫的免疫调节剂，并支持开发在DC中拮抗MAVS信号的免疫疗法。

线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)介导的胞质RNA传感在对病原体和肿瘤的免疫监视中起着重要作用。在病毒RNA识别后，视黄酸诱导基因I (RIG-I)和黑色素瘤分化相关基因5 (MDA5)激活它们共享的连接蛋白MAVS，随后诱导I型干扰素(IFN)和其他促炎细胞因子的产生。肿瘤细胞内在的MAVS通路介导病毒模仿程序，诱导I型IFN信号，增强抗肿瘤免疫应答，最终增加对免疫检查点阻断的敏感性。这种增强的肿瘤免疫原性已被观察到对几种不同的表观遗传疗法的反应。此外，MAVS最近被证明具有独立于I型IFN应答的其他功能。例如，MAVS通过阻止DNA损伤后p53-MDM2复合物的形成来维持p53蛋白的稳定性，并通过干扰素调节因子1 (IRF1) -白细胞介素-15 (IL-15)轴促进肠上皮内淋巴细胞的稳态。尽管MAVS信号级联被认为是激活T细胞炎症肿瘤微环境的潜在治疗靶点，但宿主MAVS如何调节肿瘤免疫反应仍不清楚。

传统的树突状细胞(cDCs)对于触发适应性抗肿瘤免疫反应至关重要，根据它们的功能特化，可以分为两个主要的亚群，CD8α⁺/CD103⁺ cDC1和CD11b⁺/Sirpα⁺ cDC2。cDC1s表现出有效的抗原交叉递呈，激活抗肿瘤CD8⁺ T细胞免疫，而cDC2s主要表现为增强抗肿瘤CD4⁺ T细胞应答。在这个过程中，肿瘤抗原在DC之间或从其他细胞转移到DC，促进了有效的CD8⁺ T细胞交叉启动。此外，DC表达的共刺激分子和细胞因子也参与了CD8⁺ T细胞的活化。

DC中MAVS缺陷增加了对抗PD-L1治疗的反应性（图源自Science Immunology ）

DC来源的IL-12是引发抗肿瘤CD8⁺ T细胞交叉启动的关键因子。在肿瘤微环境中，DC产生IL-12可以通过DC固有的MST1 /2 -核因子κB2 (NF-κB2)轴或通过感知邻近CD8⁺ T细胞释放的IFN-γ诱导。特别是，肿瘤中IL-12的富集被认为是免疫疗法和化疗成功的关键决定因素。然而，使DC细胞IL-12产生失活从而介导肿瘤免疫逃避的分子事件仍然难以捉摸。

激活DCs是一种很有前景的治疗某些癌症的策略。已经确定了几个调节因子在降低肿瘤浸润性DCs (TIDCs)功能中的作用，例如CD47，一种“不要吃我”信号，以及T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3 (TIM-3)，一种免疫检查点。此外，DC是维持干细胞样CD8⁺ T细胞所必需的，这有助于持续的抗肿瘤免疫反应。基于DC的治疗策略不仅可以改善免疫检查点封锁，还可以通过重塑肿瘤免疫微环境来帮助克服放射耐药。因此，确定DC功能的调节因子将为开发基于DC的治疗策略和联合治疗提供大量信息。

该研究证明了宿主MAVS通路阻碍抗肿瘤适应性免疫反应。DC中MAVS的条件缺失导致肿瘤反应性CD8⁺ T细胞反应增强。宿主MAVS消融使DC以I型IFN信号无关的方式增强了交叉启动能力。此外，该研究发现宿主MAVS缺陷通过调节NF-κB2途径诱导DC产生IL-12。宿主MAVS消融增强了抗程序性死亡配体1 (PD-L1)治疗诱导的肿瘤抑制，并进一步增强了低免疫原性肿瘤的抗肿瘤CD8⁺T细胞对放疗的反应。因此，这些发现揭示了MAVS信号在DC介导的抗肿瘤免疫中的未知作用，并为通过开发专注于抑制宿主MAVS信号的治疗策略来改善当前的抗肿瘤治疗方案提供了合理的基础。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adf4919

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