被誉为“免疫神药”的PD-1抑制剂K药（Pembrolizumab）已被批准用于多种肿瘤的治疗，其中也包括各种肺癌类型。K药一般的使用方式是每三周一次，每次200mg。如果因为种种原因没法按时用药，那么能否延长用药间隔，改为每六周一次，每次400mg呢？今天小编为大家解答。

最新的模拟药代动力学模型和暴露反应分析表明：K药每六周一次400mg的剂量（Q6W）和每三周一次200mg的剂量（Q3W）的结果相似。美国食品和药物管理局已批准每六周一次400mg的K药新用药方案用于肿瘤治疗。然而，K药使用方式的转变对免疫相关不良事件发生的影响仍不明确。

近期，日本东京国立癌症中心的一项研究评估了晚期非小细胞肺癌患者将K药使用方式从每三周一次200mg转换为每六周一次400mg的安全性。结果显示： K药使用从每三周一次200mg变成每六周一次400mg，不可取，会导致严重肺炎。下面我们来看具体内容及结果。

研究人员对患者转换K药使用方式后的疗效和安全性方面进行了数据收集，评估了患者的免疫相关不良反应。

研究时间从2020年8月到2021年11月，入组患者共45名，其中男性32名（71.1%）。患者中位年龄为71岁（范围：32-84岁）。患者肿瘤的基因突变情况如下：

• EGFR突变：3例（6.7%）

• EMT外显子14跳跃突变：1例（2.2%）

• KRAS突变：4例（8.9%）

• HER2外显子20插入突变：1例（2.2%）

四名患者在接受K药治疗前曾接受靶向治疗。K药用药方式转换前，患者的总体缓解率为57.8%（26/45），疾病控制率为86.7%（39/45）。

在每三周一次200mg的剂量期间，4名患者分别出现了1级肺炎、甲状腺功能障碍、肾上腺功能障碍和皮疹，1名患者出现了2级肾上腺功能障碍。

用药方式转换为每六周一次400mg后，17名患者（17/45，37.8%）在三个周期内出现了新的或恶化的免疫相关不良反应，8名患者（8/17，47.1%）为3级或更高级别，其中包括11例肺炎（24.4%，9例患者2级及以上）；3例腹泻（6.7%）；2例肾功能不全（4.4%）；2例肾上腺功能障碍（4.4%）；1例皮疹；1例爆发性I型糖尿病患者（表1）。

表1. 用药方式转换为每六周一次400mg后，患者出现的免疫相关不良反应

下面我们来看用药方式转变后，出现不良反应的17名患者具体是如何应对的，以及最终情况如何。

图1. 17名患者在改变用药方式后出现免疫相关不良反应的具体情况

• 7名患者停用K药；

• 5名患者继续按每六周一次400mg的方式用药；

• 2名患者暂停使用K药并接受类固醇治疗免疫相关不良反应，然后继续每六周一次400mg的用药方式。后续治疗中，免疫相关不良反应没有再出现；

• 2名患者在免疫相关不良反应缓解后，改为每三周一次200mg的方式用药，用药后两个周期内免疫相关不良反应复发（1人肺炎，一人结肠炎）；

• 1名患者死于免疫相关不良反应。

图2. 用药方式改变后第一个周期内发生肺炎的患者的CT扫描结果

在治疗非小细胞肺癌时，将K药使用方式从每三周一次200mg转换到每六周一次400mg，会在早期诱发新的免疫相关不良反应，尤其是肺炎。对于这一现象，研究人员认为可能是由于K药浓度的快速变化引起的。在第一次使用K药后的七天内，血液中PD-1+CD8+T细胞明显增加，然后在接下来的两周内迅速下降。因此，K药剂量转换可诱导强烈的PD-1+CD8+T细胞的增殖，导致在剂量转换早期时发生肺炎等免疫相关不良反应。

这是一项回顾性，单中心研究，患者数量有限，同时我们注意到，纳入研究的四名患者在接受K药治疗前曾接受过靶向治疗，这也可能是免疫相关性肺炎加重的诱因之一，因此对于K药使用剂量的转变对患者的治疗效果以及不良反应的具体机制还需进一步深入研究。总之，目前看来还是每三周一次200mg的用药方式比较安全一些。

参考文献：

1.Higashiyama RI, Yoshida T, Yagishita S, Ohuchi M, Sakiyama N, Torasawa M, et al. Safety Implications of Switching Pembrolizumab Dosage From 200 mg Every 3 Weeks to 400 mg Every 6 Weeks in Patients With Advanced NSCLC. J Thorac Oncol. 2022.