医微客 - 我们为何会衰老？大卫·辛克莱/吕垣澄提出“衰老信息理论”：表观遗传改变驱动衰老

我们为何会衰老？大卫·辛克莱/吕垣澄提出“衰老信息理论”：表观遗传改变驱动衰老

临床研究

2024-01-15

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在过去的几十年里，衰老研究领域取得了重大进展，到现在，我们已经对驱动衰老过程的潜在机制有了基本了解，还能够量化衰老、减缓衰老，甚至在某些情况下逆转衰老。目前，我们已经已经确定了十二个衰老生物标志，包括干细胞耗竭、线粒体功能障碍、蛋白质稳态丧失、端粒损耗，以及细胞衰老等等。

但是，是什么导致这些变化的发生呢？是否有一个上游过程驱动它们的发生？

近日，哈佛医学院大卫·辛克莱、麻省理工学院吕垣澄以及桑福德研究所田骁，在 Nature Aging 发表了题为：The Information Theory of Aging 的文章。

这篇文章尝试回答上述问题，并提出了一个统一的假设——衰老信息理论（Information Theory of Aging，ITOA）。

信息存储和检索对于所有生命都是至关重要的。在生物学中，信息主要以两种不同的方式存储：基因组（由核酸组成，作为基础蓝图），表观基因组（由DNA和组蛋白的化学修饰组成，调节基因表达模式并赋予细胞特定的身份和功能）。与基因信息的稳定、数字化特性不同，表观信息以数字-模拟格式存储，易受各种环境信号和细胞损伤引起的改变。

衰老信息理论（ITOA）认为，衰老过程是由年轻的表观遗传信息的逐渐丢失驱动的，通过表观重编程检索这些信息可以促进衰老逆转，改善受损和衰老组织的功能。

从本质上来说，生命就是信息。生物信息主要有两种存储方式，一种是核酸形式，RNA或DNA将“数字”信息编码为核苷酸序列。另一种是“数字-模拟”信息，由表观基因组编码，表观基因组是一个复杂的系统，包括转录网络、RNA、DNA循环、DNA结合蛋白和染色质修饰，这些因素共同控制基因表达、细胞身份、DNA修复和对细胞环境的反应。

基于模拟的信息存储系统，无论是电子还是生物的，都存在一个主要问题，即它们天生易受噪声影响，这可能会掩盖原始信息。随着时间的推移，生物模拟信息很容易丢失，因为它被读取、复制和破坏细胞。

1948年，通信工程师和数学家Claude Shannon阐明了一种防止信息丢失的根本性数学解决方案。在信息通信中，一个信号由发送方发送到接收方，在此过程中，噪声可能会掩盖原始信号。为了在复制或传输过程中保留信息，他引入了一个“观察者”，该观察者可以访问我们今天所说的“备份副本”。这个观察者既看到发送的内容，也看到接收的内容，记录传输中出现的任何错误，并向接收方发送纠正数据，以恢复消息到其原始和真实的形式，类似于互联网和TCP/IP的工作原理，以确保所有原始数据在传输过程中得以保存。

基于表观遗传信息丢失在酵母和哺乳动物细胞衰老中的作用，以及观察到表观遗传信息恢复具有强大的更生潜力，大卫·辛克莱、吕垣澄等将上述信息论的概念应用于生物学，提出了衰老信息理论（Information Theory of Aging，ITOA），这是一个解释众多衰老特征背后原因的理论框架。

ITOA理论

这篇文章探讨了ITOA理论的概念，该概念假设衰老过程是由细胞信息（主要是表观遗传信息）的渐进性丢失驱动的。而这种信息可以通过部分表观遗传重编程来恢复，这是一个可能在生命早期进化而来的系统，用于修复和重建受损的器官和组织。

ITOA理论是有吸引力的，因为与“衰老体细胞突变理论”不同，ITOA理论解释了为什么不同的个体显示出类似的衰老变化，尽管他们开始时拥有独特的基因组，并基本上随机积累突变。

ITOA理论的更有趣的含义之一是每个细胞内可能存在一个年轻表观遗传信息的存储库，使基因表达得以恢复，从而使细胞重新获得其细胞身份。基于最近的发现，证明哺乳动物组织中存在表观年龄逆转，并导致组织功能和寿命的增加，我们讨论了用于治疗损伤、年龄相关疾病和衰老的表观遗传更生疗法的发展方向。

表观遗传信息丢失：真核生物衰老的原因之一？

衰老体细胞突变理论认为，衰老是由于突变的积累导致蛋白质氨基酸序列和基因表达模式发生改变。支持这一理论的是哺乳动物的寿命和突变率之间的相关性。此外，在一些类似于早衰症的疾病中，例如Werner综合征和共济失调毛细血管扩张症等，可以看到DNA修复缺陷，而人为引入高剂量的DNA断裂会引发小鼠的早衰。然而，这些研究并没有区分潜在的原因是基因组的变化还是表观基因组的变化，因为两者都可以由DNA损伤触发。

虽然突变确实会发生并影响衰老过程，但越来越多的证据表明表观遗传变化可能才是主要因素。例如，酵母细胞在每个生命周期中积累的突变少于一个，但仍然会衰老；人类的突变负担和癌症风险增加，有时并不会表现出任何过早衰老的特征；同样，在小鼠中，低水平的非致突变DNA断裂引起的表观基因组变化（表面上不改变基因组或引起基因毒性压力）加速了类似于衰老的变化，包括增加的DNA甲基化年龄、年龄相关的转录变化、生理变化和疾病，所有这些都让人联想到衰老；在许多哺乳动物物种中，衰老过程中的表观遗传漂变在许多基因座上非常相似，这使得普遍的表观遗传时钟能够准确发展。此外，在哺乳动物中，较低的表观遗传漂变率与更大的最大寿命相关。怀疑衰老是表观遗传原因的证据还包括：同卵小鼠和人类同卵双胞胎的衰老速度不同，以及从衰老体细胞克隆的哺乳动物可以健康正常地生活。而最近的研究观察到，衰老细胞和组织可以通过表观遗传重编程到更年轻的状态，从而实现寿命延长，而无需明显逆转突变，这表明许多衰老具有非遗传起源。

早在2009年，大卫·辛克莱就在 Cell 发表的论文中提出了ITOA理论的雏形——“染色质修饰因子（RCM）重定位假说”，染色质因子在DNA损伤信号下从基因转移到DNA断裂位点，并无法返回，导致年轻基因表达模式的渐进性丧失，特别是在发育基因和转座子等热点区域。该研究揭示了DNA损伤是哺乳动物表观遗传信息丧失的驱动因素，并提出了这是哺乳动物衰老的原因之一。

在许多类型的DNA损伤中，与衰老相关性最大的是DNA双链断裂（DSB）。由于未修复的DSB通常对细胞是致命的，因此对DSB的反应是迅速和基因组范围的。它始于DNA损伤信号，将表观遗传调节因子（包括SIRT1、SIRT6和HDAC1）招募到DNA断裂位点，在那里它们通过修饰染色质和招募其他DNA修复蛋白质（如RAD51和NBS1）来促进修复过程。一旦DNA得到修复，这些双功能染色质因子会回到它们原来的基因组位置，恢复以前的基因表达模式。然而，随着时间的推移，经过损伤、招募和回归的周期，并非所有的表观遗传调节因子都能回到它们原来的位置，逐渐改变表观基因组和基因表达。ITOA理论假设细胞对损伤的反应是染色质改变和表观遗传失调的来源，使细胞更容易受到DNA损伤，从而建立一个正反馈循环，加速驱动衰老的基因表达变化。

最初对酵母的研究奠定了ITOA理论，该理论认为表观基因组中的干扰，即“表观基因组噪声”，在衰老中发挥着至关重要的作用，不仅影响酵母，还影响多细胞生物。该理论假设衰老可能源于一种进化机制，旨在平衡遗传和表观遗传对细胞损伤的反应，称为“生存回路”（survival circuit）。随着时间的推移，这可能会扰乱基因表达网络，导致表观遗传信息的丢失。

ITOA理论也与George Williams（1926-2010）于1957年提出的解释衰老起源的拮抗多效性理论相一致，该理论认为，在生命早期增强适合度和繁殖的基因突变在生命后期是有害的。

表观基因组和衰老的可塑性

基于ITOA理论，我们可以得出一个令人惊讶的推论——如果信息丢失是衰老的原因，那么是否有一个备份拷贝可以用来重置细胞？

在动物界，有许多例子不仅可以证明衰老是表观遗传驱动的，而且还是可逆的。受精和胚胎发育的早期阶段重置了后代种系的生物学年龄，而无需纠正体细胞突变。克隆也表明年龄可以重置：早在1958年，John Gurdon等人将成年青蛙的细胞核转移到去核卵中克隆了成年青蛙，而这些克隆青蛙可以活到正常寿命。后续包括克隆羊、克隆牛等数十种哺乳动物进一步证明了这一点。

2006年，山中伸弥等人发现了四个转录因子OCT4、SOX2、KLF4和MYC（合称OSKM），能够将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）。这些诱导多能干细胞值得注意，不仅因为它们可以被诱导成多种细胞类型，而且因为它们具有零表观遗传年龄和再生特性。表达OSKM和另外两个因子Nanog和LIN28，能够将衰老的成纤维细胞重编程为具有年轻细胞特征的诱导多能干细胞，这些特征即使在它们被转化回成成纤维细胞后仍然保留。同样，将衰老干细胞重编程为多能状态并重新转化为体细胞会导致功能再生，但如果通过直接谱系转换则不会。这些实验共同提供了证据，证明细胞的表观遗传年龄具有可塑性，可以重置，独立于突变，并催化了通过表观遗传重编程来再生细胞而不失去细胞身份的一系列研究。

该文章进一步描述了衰老过程中表观遗传信息丢失的类型，包括转录因子失调、非编码RNA、染色质结构改变、组蛋白修饰和丰度，以及DNA修饰。

表观遗传重编程逆转年龄相关信息丢失

根据ITOA理论，细胞重编程是一种正常的生物过程，可以让组织在受伤、炎症或衰老后的再生。本文作者在之前将通过部分重编程实现的表观遗传复原比作擦亮有划痕的CD以访问数字信息或重新安装软件来重启旧电脑，如今这一概念已经被改编和扩展。

山中伸弥在2006年发现了可用于重编程的OSKM因子，但当时并不清楚它们是否可以安全地逆转衰老。OSKM重编程成人体细胞成为诱导多能干细胞可以将老化的表观基因组重置为零年龄，但这涉及到表观基因组的完全重置和细胞身份的丧失，导致细胞生长失控和癌症。当首次尝试在小鼠中进行基于OSKM的重编程时，细胞身份的丧失导致畸胎瘤和快速死亡。但是通过短暂地表达OSKM几天时间，或者表达OSK，有可能部分重置表观基因组，并赋予组织年轻的能力，而不会丧失细胞身份。

根据ITOA理论，表观遗传更生是一个自然的、固有的生物过程，允许组织在受伤后恢复和再生。一个物种的再生（regenerate）和更生（rejuvenate）能力可能取决于这对该物种生存的有利程度。

通过表观遗传重编程实现衰老和受损细胞的更生

结论和未来方向

根据ITOA理论，机体功能的逐渐恶化最终导致死亡，即我们所称的“衰老”，主要归因于发育过程中建立的信息（尤其是表观遗传信息）的逐渐丢失。

ITOA理论做出了许多预测，对这些预测的测试将有助于支持或反驳该理论。越来越多的研究表明，发育通路的失调和细胞身份的丧失是哺乳动物衰老的常见现象。例如，在衰老的人类脑组织中，发育基因附近的CpG甲基化存在普遍的上调和改变。正如可诱导表观遗传变化的小鼠模型所示，发育基因是衰老过程中表观遗传变化的热点，包括由DNA双链断裂（DSB）引起的表观遗传变化。该文章认为，这可能是因为当细胞受到损伤时，发育基因作为RCM（染色质修饰因子再定位）反应的部分被激活，作为一种暂时增加细胞修复和生存的方式。这种断断续续的循环使它们随着时间的推移更容易受到表观遗传变化的影响。最近对这些发现的解释是，衰老是发育的程序化延伸，这一观点与最近的一项分析一致，该分析表明发育基因是DNA甲基化变化的热点。如果是这样，那么增强DNA的DSB修复将不太可能影响表观遗传衰老或寿命。然而，长寿物种具有更有效的DSB修复，并且过表达Sirt6（一种DSB修复因子）可以使小鼠活得更长，这表明DSB修复是正常衰老过程的一部分，衰老不仅仅是发育的延伸。ITOA理论预测，减少其他类型的改变表观基因组的细胞损伤也将导致寿命延长。

单独靶向表观基因组已经展示了逆转各种衰老标志的惊人能力，包括基因组不稳定和表观遗传改变、线粒体和溶酶体功能障碍、炎症和营养感受失调。如果ITOA理论被证明是正确的，在体内的表观遗传重编程可能也能够逆转最近提出的新的衰老标志，例如生态失调和大自噬受损。ITOA理论还预测细胞内存在一个结构或分子，保留了表观基因组早期状态的记忆。找到这个备份副本（称之为生物观察者），将为该理论提供相当大的支持，并大大加快控制生物年龄的方法的开发。通过基因筛查或研究天生能够逆转衰老特征的动物，如扁虫和水母，可以找到推测中的生物观察者，揭示生物观察者的本质不仅将解决一个长期存在的问题，而且还将为生物学和医学领域提供新的思路和方法。在生物学中，也有助于开发更准确和有效的方法来恢复表观基因组和组织的年轻功能。

逆转单个器官的衰老可以为组织特异性疾病提供益处，但可能无法显著延长寿命。建立有效的递送方法，引入必要的遗传物质进行体内细胞重编程，或识别能够在不引起细胞功能障碍、死亡或癌症的情况下实现类似结果的化学化合物或混合物，将至关重要。

开发更精确、可重复和广泛接受的评估衰老和计算生物年龄的方法也非常重要。目前有几种衰老时钟可供选择。然而，还没有一种时钟能够对整个个体进行全面评估，许多需要采血或活检，这限制了它们在动物研究和临床试验中的广泛应用。更好的时钟将有助于确定实施重编程干预的最佳时机，并评估其在患者中的有效性。虽然时钟读数提供了信息，但最终只有当细胞、组织或个体的功能得到恢复时，才能宣布恢复活力。

近年来，研究人员已经在控制衰老中取得了实质性进展，而恢复组织活力的替代方法的发现，无疑将加速在实验室外和人类临床试验中使用体内重编程。功能性基因组筛查和对已建立的恢复方法如异体共生、化学重编程和组织和肢体再生的全面分析等策略，为识别新的重编程技术提供了有希望的途径。结合使用人工智能在计算机上筛选数万亿个化合物和组合的能力，这些进展为推进我们对衰老原因和方式的理解以及恢复疗法在治疗损伤、年龄相关疾病和最终衰老本身的应用提供了巨大的希望。

原文链接：

www.nature.com/articles/s43587-023-00527-6