免疫抑制剂（ICI）在前所未有的肿瘤疗效光环下，也伴随着”是药三分毒“的免疫相关不良事件（irAE）。

尤其抗CTLA-4单抗，因单药使用应答有限，会联用抗PD-1单抗提高肿瘤疗效，但同时导致irAE发生率相应升高。如Ipilimuma（伊匹单抗）+Nivolumab（纳武单抗）联合疗法。

按照严重程度，将ICI相关irAE分为五个等级（Grade）：G1无症状/轻度，G2/3重度、G4危及生命、G5死亡。irAE涵盖多种器官，其中以皮肤、消化系统、内分泌系统、肺部发病最为常见，心脏irAE发生率虽低，但死亡风险最高。

皮肤

皮肤irAE最常见，通常在ICI治疗开始后最早出现。皮肤irAE毒性范围广，症状从轻微刺激到危及生命不等。

最常见的是口干、黏膜炎、皮疹、瘙痒、白斑。严重时发生史蒂文斯-约翰综合征（SJS）、大疱性类天疱疮（BP）、药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身症状（DRESS）、急性全身性发疹性脓疱病（AGEP）、皮肌炎（DM）。

Nivolumab推荐用量为3mg/kg

可以看出，皮肤先关低危险度irAE发生率抗联用 >CTLA-4 mAb >  抗PD-1 mAb，高危险度irAE联用更高。

消化系统

消化系统irAE在黑色素瘤患者中常见，症状轻微到危重不等，可以发生在消化道任何部位（口腔黏膜到直肠），通常小、大肠受影响最大。

特别是结肠炎，抗CTLA-4 mAb与联合用药发生率非常高。

Nivolumab推荐用量为3mg/kg

可以看出，irAE结肠炎发生率及严重程度联用 > 抗CTLA-4 mAb > 抗PD-1 mAb。

内分泌系统

内分泌系统irAE包括甲亢、甲减、垂体炎、糖尿病、库欣综合征等，患者常伴随多种内分泌疾病，常通过通过外源性激素干预治疗。

糖尿病在CTLA-4单药以及与抗PD-1 mAb联用时发生率较低，而在PD-1单用时发生率最高。发病时间从几周到一年不等，联用时发病最早。

垂体炎，抗PD-1治疗时发生率低（0.5%），而联合治疗中发生率随时间上升，发病时间为9~25.8周。Lipilimumab治疗中常伴随额外的症状，如头痛、视力障碍。

Nivolumab推荐用量为3mg/kg

抗PD-1 mAb单药使用时，甲减发生率与联用相同，但严重程度比抗CTLA-4 mAb单用和两药联用均低。

但大体上内分泌irAE发生率及严重程度抗CTLA-4 mAb > 联用 > 抗PD-1 mAb。

肺炎

肺炎是ICI相关irAE中非常严重的并发症，患者发作时间可变，表现呼吸困难、严重的缺氧。

Nivolumab推荐用量为3mg/kg

其他肺部irAE有结节病、胸腔积液、反应性气道疾病。

irAE肺炎发生率及严重程度联用 > 抗PD-1 mAb。

心血管系统

心血管irAE不常见，患者表现差异大，可无症状，也会发生急性性失代偿心力衰竭、心脏骤停或血流动力学改变显著的完全性心脏传导阻滞。

发生irAE患者死亡率很高，46%患者经历了主要的心脏不良事件（MACE）。

心肌炎是心血管相关irAE中发生率最高一类，接受ICI的癌症患者发病率比未接受ICI患者高11倍，50%ICI相关心肌炎患者死亡，发作中位时间为ICI治疗开始后的34天，大部分3个月内发生。与ICI单药相比，联合用药会导致更高的发生率和更严重疾病表现。

心血管irAE还包括心肌梗死、心室功能障碍、血管炎、电异常。

ICI相关irAE临床管理建议

根据欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、癌症免疫治疗学会（SITC）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、国家综合癌症网络（NCCN）的治疗指南，整理了irAE临床管理建议。

小结

靶向CTLA-4和PD-1单抗药物治疗肿瘤时，irAE发生率及严重程度基本为联用>抗CTLA-4>抗PD-1，在使用这类药物时应对irAE非常重要。

特别是针对抗CTLA-4 mAb，目前已有两款融合蛋白上市，分别是Abatacept和Belatacept，也均由BMS开发。

除了使用融合蛋白外，改造mAb以减少irAE发生率也是人们一直在探索的方向。ONC-392是一款被设计为pH敏感性结合CTLA-4的mAb，能够特异性在肿瘤的pH环境中结合CTLA-4，而减少对外周组织的影响，最近被德国BioNtech公司收购，目前已进展至Ⅱ期临床试验。

2、Clinicaltrials.gov