医微客 - 破解100多年难题！饶毅团队在Science子刊取得新进展

破解100多年难题！饶毅团队在Science子刊取得新进展

临床研究

2024-02-09

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临床研究

急性胰腺炎（AP）是最常见的胃肠道疾病之一。近170年前，胆汁酸（BAs）被提出是AP的一种原因，尽管其潜在机制仍然不清楚。

2024年2月2日，首都医科大学/北京大学/饶毅团队（自振滔为第一作者）在Science Advances 在线发表题为“Discoveries of GPR39 as an evolutionarily conserved receptor for bile acids and of its involvement in biliary acute pancreatitis”的研究论文，该研究报告了两种G蛋白偶联受体，GPR39和GHSR，介导了细胞对BAs的反应。该研究揭示了GPR39作为BAs的一个保守的受体，尤其是对3-O-磺酸化的草酰胆酸具有作用。

在培养的细胞系中，GPR39足以介导BAs诱导的Ca²⁺升高。在胰腺腺细胞中，GPR39介导了BAs诱导的Ca²⁺升高和坏死。此外，GPR39敲除小鼠中由BAs引起的AP显著减少。总之，该研究提供了体外和体内的证据，证明了GPR39在介导BAs信号传导中的必要性和充分性，突出了其在胆汁性AP发病机制中的作用，并将其作为胆汁性AP的一个有希望的治疗靶点。

急性胰腺炎（AP）是胃肠道住院的前两大原因之一，而胆结石是AP最常见的病因。伟大的法国生理学家克洛德·贝尔纳（Claude Bernard）对狗进行的实验首次暗示了胆汁可能导致胰腺炎。对患者的观察支持了胆汁逆流入胰腺可能是AP的原因的观点。在Opie的共同通道假说中，Vater乳头处的胆结石阻塞了胆汁排出到十二指肠，导致胆汁逆流入胰腺引发AP。多年来对胆汁逆流假说的支持越来越多，它仍然是主导性的假说。目前认为AP是由胰腺腺细胞的损伤引起的，这是一群易受病理刺激的胰腺外分泌细胞，而胆汁性AP被认为是由胆汁酸（BAs）引起的。

胆汁酸是胆汁中的主要有机成分，是从肝脏中的胆固醇合成的两性甾体。排入肠道后，初级胆汁酸由肠道微生物群进一步代谢为次级胆汁酸。由于它们的表面活性剂特性，肠道中的胆汁酸有助于脂溶性营养物质（如脂质和脂溶性维生素）的消化和吸收。然而，对胆汁酸仅通过其物理化学性质作为表面活性剂来包裹营养物质并促进其吸收的传统观点受到了挑战。发现胆汁酸能够激活细胞膜上的核受体或G蛋白偶联受体（GPCRs）后，胆汁酸被提出作为生物活性信号或激素的观点。特定的胆汁酸可能作为激素通过GPCRs和/或核受体调节多条代谢途径。通过受体介导的胆汁酸信号对疾病的治疗具有重要意义，如糖尿病或非酒精性脂肪肝。

寻找TLCAS受体（图片源自Science Advances ）

胆汁酸可以以Ca²⁺依赖的方式直接损伤胰腺腺细胞。牛磺胆酸3-硫酸酯（TLCAS）是从草酰胆酸（LCA）中衍生出的一种天然的3-O-磺酸化和酰化的次级胆汁酸，它于1967年首次通过薄层色谱法被发现。在腺泡细胞中，TLCAS可以引起细胞质Ca²⁺升高，淀粉酶的分泌，负电位的膜电位去极化，酶原的激活，线粒体功能失调，细胞损伤和死亡。TLCAS在低浓度时触发孤立的腺泡中的Ca²⁺升高，而在较高水平时诱导持续的Ca²⁺转换，这被认为涉及AP的发病机制。TLCAS在AP发病机制中的作用强调了在胰腺腺泡细胞中找到其受体的重要性。

GPCRs是参与细胞通讯的跨膜受体家族中最大的家族。GPCRs是最受欢迎的药物靶标，约有130个GPCRs是美国食品和药物管理局批准的药物的靶标，约有300多种其他药物目前正在临床试验中。仍然有100多种GPCRs没有配体。这些“孤儿”GPCRs广泛分布在人体内，占所有非感觉GPCRs的约17%。识别GPCRs的配体对于理解生理学、揭示病理学和发现药物至关重要。GPR39是Gαq耦合的GPCRs家族中的一员，属于生长激素释放素受体亚家族。GPR39在胃肠道、肝脏和胰腺中高表达，参与调节胃肠道蠕动、胆固醇代谢、上皮完整性和新血管生成。据报道，GPR39被锌（Zn²⁺）激活，尽管尚不清楚是否还有其他内源性配体可以激活GPR39。

LCA衍生物增强了Zn²⁺对GPR39的激活（图片源自Science Advances ）

该研究表明，GPR39是胆汁酸的受体，特别是对3-O-磺酸化草酰胆酸，而GPR39是胰腺腺泡细胞中TLCAS的膜受体。在小鼠中敲除编码GPR39的基因减轻了胆汁酸诱导的AP中的胰腺损伤。鱼类中的GPR39同源基因及其哺乳动物同源基因GHSR对胆汁酸具有反应性，但不对Zn²⁺具有反应性，这表明GPR39在进化中首先对胆汁酸产生反应，然后其哺乳动物版本也对Zn²⁺产生反应。因此，该研究找到了胆汁酸的受体，建立了GPR39的重要作用，并提出了一个潜在的治疗胆汁性AP的靶点。

百度浏览来源 : iNature