医微客 - 铁死亡再登Nature，我国学者揭示铁死亡在胚胎发育中的作用

铁死亡再登Nature，我国学者揭示铁死亡在胚胎发育中的作用

临床研究

2024-07-17

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大规模细胞死亡是胚胎发育和疾病中的常见现象。在胚胎发生期间，大量细胞死亡充当一种组织塑造过程，以塑造腔和小管，以形成器官。在病理条件下，过度组织损伤经常发生在缺血-再灌注和退行性疾病中。这些细胞死亡事件通常在组织内连续发生，并跨越相当长的距离，消除了大量细胞群。

虽然已知细胞死亡事件可以通过扩散信号，例如细胞毒性分子（例如钙和活性氧）或信号因子（包括肿瘤坏死因子），以影响邻近细胞，但这种旁观者效应在空间和时间上很快被消除，限制了细胞死亡的程度（至约20微米或2-3个细胞）。因此，尚不清楚局部且短暂的死亡信号如何克服简单扩散的空间限制，从而导致全局细胞死亡事件。

触发波（trigger waves）是实现远距离信号传输的机制之一，但如何将这一机制用于细胞群中的死亡事件仍不清楚。

2024年7月10日，国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为：Emergence of large-scale cell death through ferroptotic trigger waves 的研究论文。

该研究表明，铁死亡（ferroptosis）能够通过活性氧（ROS）的触发波（trigger waves）在细胞中远距离（≥5毫米）以恒定速度（约5.5微米/分钟）传播，从而触发大量细胞死亡，并进一步证明了这种铁死亡以“波浪”形式“席卷”并塑造胚胎组织，以确保适当的肌肉发育，揭示了铁死亡在正常生理过程中发挥作用的新形式。

大规模细胞死亡在生物体发育和人类病理学中很常见。这些细胞死亡事件会延伸到很远的距离，以消除大量细胞群，这就提出了细胞死亡是如何在空间和时间上协调的问题。

集体细胞死亡需要强大的信号传输，而触发波（trigger waves）机制使之成为可能。与简单的扩散（信号在空间中迅速消散）不同，触发波是自我再生的化学前锋，能够在不影响速度或幅度的情况下远距离传播。

触发波在自然界中无处不在，它负责神经元放电、非洲爪蟾卵中的有丝分裂和凋亡波以及传染病的流行。尽管它们在分子细节上有所不同，但所有这些例子都依赖于可兴奋或双稳态介质，信号在其上再生和传输。考虑到大规模细胞死亡的普遍性，研究团队推测人类细胞可能被预先设定为双稳态细胞群，允许死亡信号通过触发波传播。

铁死亡（ferroptosis）是一种依赖于铁和脂质过氧化的新型细胞死亡方式，该研究证明，铁死亡能够通过活性氧（ROS）的触发波（trigger waves）在人类细胞中远距离（≥5毫米）以恒定速度（约5.5微米/分钟）传播。化学和基因扰动表明，活性氧反馈回路（芬顿反应、NADPH氧化酶信号传导和谷胱甘肽合成）在控制铁死亡触发波的进展中发挥主要作用。该研究表明，通过抑制胱氨酸摄取引入铁死亡应激，会激活这些活性氧反馈回路，将细胞氧化还原系统从单稳态转变为双稳态，从而使细胞群体成为双稳态介质，活性氧得以在其中传播。