医微客 - 【2019iwCLL】邱录贵教授点评：伊布替尼治疗一线CLL疗效显著，首选地位巩固

【2019iwCLL】邱录贵教授点评：伊布替尼治疗一线CLL疗效显著，首选地位巩固

临床医学

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编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

伊布替尼作为全球首创每日一次口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）在内的多种B细胞淋巴瘤中显示出很好的疗效。2019年9月20–23日，第十八届国际慢淋工作组（iwCLL）会议在英国爱丁堡隆重召开。会上，包括E1912试验、Alliance试验、iLLUMINATE试验等在内的多项大型临床研究公布了伊布替尼治疗CLL/SLL的最新研究结果，结果显示伊布替尼单药或与其他药物联合在CLL/SLL的一线治疗及挽救治疗中均表现出显著的疗效，同时可以改善或部分克服IGHV无突变、17p-、TP53突变等不良预后，有望进一步提高CLL/SLL患者预后，这些研究结果进一步巩固了伊布替尼在CLL/SLL一线治疗中的首选地位。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授对这些研究的最新结果进行了点评，详情如下。

伊布替尼联合利妥昔单抗治疗初治CLL克服不良预后，PFS与OS显著优于FCR

E1912试验对比了伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）与传统免疫化疗利妥昔单抗联合氟达拉滨、环磷酰胺（FCR）在有治疗指征未接受治疗的年轻、体能状态良好、无17p-的CLL患者的疗效及安全性。2018年ASH会议上已经公布了该研究的初步结果。该研究共入组了529例患者，中位随访34个月，IR组的无进展生存（PFS）和总生存（OS）均优于FCR组。亚组分析显示在IGHV无突变患者中，IR组PFS获益明显，而在IGHV突变患者中，两组间PFS无统计学差异。

在今年的iwCLL会议上，进一步更新了E1912研究的随访结果。中位随访48个月，IR组和FCR组的3-5级不良事件发生率分别为70%和80%（P=0.013）。入组IR组的354例患者中，95例（27%）由于疾病进展或死亡（24%）、不良事件（51%）以及其他原因终止伊布替尼治疗，中位治疗时间15.1个月；73%的患者仍在接受伊布替尼治疗，中位治疗时间43个月。截止目前，由于不良事件或其他原因终止治疗的患者（72例）中，32例患者发生疾病进展或死亡，50%的患者在终止伊布替尼治疗22.5个月后，仍然可以获得无进展生存。生存分析显示，IR组的3年PFS率（89% vs 71%，P＜0.0001）和3年OS率（99% vs 93%，P=0.009）均显著优于FCR组。亚组分析显示，IGHV无突变组中，IR组3年PFS率获益明显（89% vs 65%，P＜0.001）。

CLL一线治疗IR治疗组3年PFS率高达89%，显著优于FCR治疗组

伊布替尼联合obinutuzumab优于苯丁酸氮芥联合obinutuzumab

iLLUMINATE（PCYC-1130）研究比较了伊布替尼联合obinutuzumab与苯丁酸氮芥联合obinutuzumab的疗效及安全性。该研究入组标准为符合iwCLL2008治疗指征，初诊未治疗的老年（大于65岁）或年轻（小于65岁）有合并症（CIRS＞6和/或CrCI＜70mL/min）和/或伴有17p-和/或TP53突变的CLL/SLL患者。该研究为国际多中心、开放、随机对照3期临床研究，共入组了229例患者。

结果显示，伊布替尼联合obinutuzumab组的PFS，在意向性人群（中位PFS：未达到 vs 19个月，P＜0.0001）及高危CLL群体（IGHV无突变，11q-，17p-和/或TP53突变）中（中位PFS：未达到 vs 14.7个月，P＜0.0001），均显著优于苯丁酸氮芥联合obinutuzumab组。伊布替尼联合obinutuzumab可以降低意向性人群77%的疾病进展或死亡风险，降低高危CLL群体85%的疾病进展或死亡风险。亚组分析显示，在大包块（≥5cm）亚组（未达到 vs 14.7个月）、IGHV无突变亚组（未达到 vs 14.6个月）、11q-亚组（未达到 vs 15.2个月）以及17p-亚组（未达到 vs 11.3个月）中，伊布替尼联合obinutuzumab组的中位PFS均优于苯丁酸氮芥联合obinutuzumab组。高危群体中，独立委员会评估两组的总反应率分别为90%和68%（P＜0.05），CR/CRi率分别为14%和4%（P＜0.001），两组在高危群体中的骨髓和/外周血微小残留病变（MRD）阴性率分别达27%和15%。伊布替尼联合obinutuzumab组与苯丁酸氮芥联合obinutuzumab组相比，在OS方面无明显获益（中位OS均未达到，P=0.81），但前者在至下次治疗时间（TTNT）方面获益明显（中位TTNT均未达到，P＜0.0001）。伊布替尼联合obinutuzumab组耐受性良好，70%的入组患者可以继续治疗。

伊布替尼单药或联合利妥昔单抗优于免疫化疗BR方案

Alliance（A041202）研究比较了老年符合iwCLL2008治疗指征而未治疗的CLL患者中，伊布替尼单药（R）vs苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）的免疫化疗vs伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）的疗效及安全性。研究共入组547例患者，其中218/360例（61%）IGHV无突变，143/499例（29%）为复杂染色体核型，51/510例（10%）伴有TP53突变，IR组中复杂染色体核型比例（36%）远大于I单药组（24%）和BR组（27%），该研究的主要终点为PFS，次要终点为OS。结果显示，中位随访9个月，BR组、I单药组和IR组的中位PFS分别为43个月、未达到和未达到，预计2年PFS率分别为74%、87%和88%，I单药组和IR组的PFS均明显优于BR组（P均＜0.001），而I单药组与IR组在PFS方面无明显统计学差异（P=0.49）。亚组分析显示，伴有复杂染色体核型的亚组中，BR组、I单药组和IR组的2年预计PFS率分别为59%、91%和87%；伴有17p-的亚组中，三组的中位PFS分别为7个月、未达到和未达到。在OS方面，三组无明显统计学差异，2年预计OS率分别为95%、90%和94%（P≥0.65）。三组的总反应率分别为81%、93%和94%，CR率分别为26%、7%和12%。中位随访9个月，MRD阴性率较低，但BR组（8%）显著高于其他两组。I单药组和IR组非血液学不良事件发生率较高，老年人群的不良事件发生率与年轻患者相当，不能耐受是终止伊布替尼治疗或进行剂量调整的主要原因。

专家介绍：

邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

专家点评

多项研究表明伊布替尼在CLL/SLL的治疗中显示出了卓越的疗效，今年的iwCLL会议上，对既往的一些大型临床研究进行了数据更新，其中，伊布替尼作为老年CLL患者一线治疗的RESONATE-2研究、伊布替尼联合Bcl-2抑制剂venetoclax治疗复发/难治CLL的CLARITY研究以及伊布替尼联合二代CD20单抗obinutuzumab诱导治疗后序贯清除MRD治疗的ICLL-07 FILO研究获得了“Best of iwCLL”。随着随访时间的延长，伊布替尼单药以及与一代或二代CD20单抗联合在CLL/SLL中均显示出了良好的疗效，特别是在老年患者及有不良细胞遗传学、分子遗传学预后因素的患者中。以伊布替尼为代表的BTK抑制剂成为CLL/SLL一线治疗的首选药物，开创了CLL治疗的无化疗时代。目前，伊布替尼单药或与CD20单抗联合，使得患者PFS获益明显，而在MRD转阴率方面无明显获益，未来将继续探索伊布替尼与其他新药联合，进一步改善OS及提高MRD转阴率，延长患者生存。