陈文明

教授

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任
首都医科大学血液病学系主任
北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任
国际骨髓瘤工作组顾问及中国多发性骨髓瘤工作组专家
                     

核输出蛋白Exportin1(XPO1)在包括多发性骨髓瘤(MM)在内的多种肿瘤中均过表达。Selinexor(SEL)是一种新型、首创的选择性核输出抑制剂（SINE），可阻断XPO1，将肿瘤抑制蛋白阻滞在细胞核内并激活其功能。SEL联合地塞米松(DEX)对三类新药耐药的MM病人中可获得26.2%的总反应率(ORR)。来那度胺(LEN)联合DEX获准治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)，其ORR为60-76%。在临床前的MM模型研究中，SEL联合LEN至少表现为相加效应。本研究探讨SEL/LEN/DEX(SRd)方案治疗RRMM患者的有效性。

方法：本研究为一项多中心、开放研究，Ⅰ期剂量递增试验旨在评估RRMM患者中SRd方案的药物最大耐受剂量；Ⅱ期延展试验 (RP2D)评价其有效性和安全性。至少接受过1次治疗的患者可被纳入研究。SEL的剂量爬坡为80mg QW及60mg BIW的2种方案，联合LEN 25mg(QD×21天)和DEX 20mg BIW或40mg QW。在延展试验(RP2D)中，患者接受SEL 60mg QW,DEX 40mg QW联合LEN 25mg QD治疗。

共纳入24例RRMM患者，中位年龄67岁(49-84岁)，中位前期治疗次数为1次(1-8次)。在24例患者中，13例接受RP2D治疗。常见治疗相关不良事件(AEs)为主要1-2级且可逆的，包括恶心(58%)、食欲下降(42%)、乏力(38%)、体重减低(38%)、呕吐(33%)、便秘(25%)及腹泻(25%)。常见≥3级AEs包括血小板减低(63%)和中性粒细胞减少(63%)。24例患者中2例(8%)因AEs终止治疗。20例患者进行了疗效评估。既往未接受LEN治疗的12名患者中(中位前期治疗次数1次[1-5次]) ORR为92%，包括1例CR，2例VGPR，8例PR和1例SD。既往接受过LEN治疗的8例患者中，1例PR，2例MR，4例SD，1例PD。中位随访时间7.8月，中位总PFS为10.3月，其中前期未经LEN治疗患者中位PFS未达到，而前期有LEN治疗患者（包括LEN难治者）中，中位PFS为2.8月。

在未经LEN治疗的RRMM患者中，全口服联合SRd方案疗效显著，可获得92%的ORR。未发现新的不良反应。