蔡清清

教授，主任医师，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院 淋巴瘤治疗中心
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组        组长
中华医学会肿瘤学分会青年委员会           副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会        副主委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会        副主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委        副主委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会        副主委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会        常委
CSCO淋巴瘤联盟专家委员会                   委员
广东省杰出青年医学人才（第一批）

               

刘盼盼

教授

中山大学肿瘤防治中心内科 , 副主任医师，硕士生导师
专业方向   淋巴瘤、头颈部肿瘤的内科治疗及相关研究
以第一/共同第一作者发表SCI收录论文十余篇（单篇4
年被引次数达90余次），主持国家自然科学青年基金、
广东省自然科学基金、广州市科技计划项目、中山大学
青年教师培育项目等多项研究课题。
                   

本研究旨在提出一种针对惰性MCL的一线无化疗方案：伊布替尼联合利妥昔单抗。

计划招募50例初治、惰性MCL患者，纳入标准如下：无MCL相关症状、ECOG 0-1分，病情稳定至少3个月内不需治疗，非母细胞变异型，Ki-67 <30%，最大肿瘤直径≤3cm，白血病期的非结节型和结节型患者均可纳入。患者每日服用伊布替尼：560 mg，利妥昔单抗375 mg/m²（28天/周期，第1周期为每周一次，第3、5、7、9为每周期第1天)，共8次。接受2年伊布替尼治疗的患者在MRD阴性至少6个月后可以停药。主要研究终点为12个周期治疗后的完全缓解（CR）率 （Lugano2014）。

截止2019年5月15日，共入组40例患者，中位随访时间为19个月。本文报导了前33例患者在12个治疗周期后的疗效数据，共有27例患者有效（有效率：82%，CR率：75%）。在23例可评估微小残留病变（MRD）的CR患者中，12个周期后MRD转阴率为87%。24周期治疗后，只有1例患者MRD仍阳性，而12名患者持续MRD阴性。其中9例患者按照方案要求在治疗结束停用了伊布替尼，而3例患者因不耐受而提前中断治疗。数据截止时，平均随访时间为25个月(12-35)。只有1例患者在1年的治疗过程中疾病进展（PD）。估计的15个月无进展生存（PFS）率为96%。由于严重的不良事件（包括皮肤皮疹、严重的再生障碍性贫血、胰腺腺癌和腰椎骨折）4例患者退出了研究。另外观察到21个与伊布替尼相关的G3和G4 不良事件（AE）包括7例血液毒性、4例胃肠道反应、1例心律失常、房颤和心衰。

在惰性MCL中，一线使用伊布替尼联合利妥昔单抗是高效的，大多数病例MRD转阴，并且其毒性可预测。

OAsIs研究 (NCT02558816)是多中心、I期、非随机临床研究，旨在评估伊布替尼、venetoclax联合obinutuzumab在复发／难治（R/R）和初治MCL中的安全、耐受性和疗效。研究分为3个步骤(A, B,C)。step A：入组9例R/R MCL，采用伊布替尼 + obinutuzumab治疗；step B：入组24例R/R MCL，采用伊布替尼、venetoclax联合obinutuzumab治疗(venetoclax剂量为200 ~ 800mg)。伊布替尼、venetoclax联合obinutuzumab在R/R MCL(step B)中显示出良好的安全性和较高的有效率。以上A，B步骤中都没有DLT的报告。在此，我们展示step C的伊布替尼、venetoclax联合obinutuzumab用于初治MCL患者的安全性(主要目标)、临床及MRD结果。

Obinutuzumab：1000mg静脉注射（C1D1、8、15、C2至6 D1，每2个月给药一次，直到C23）。伊布替尼：560mg/d，C1D2开始，直到PD；venetoclax  C1-bis (20mg、50mg、100mg、200mg)；C2至C23为400mg）。在C2、C4采用cheson 99标准，在第6周期采用Lugano标准评效。C3和C6治疗后通过ASO-qPCR测定血和/或骨髓中的MRD。在治疗的前3个月(C1、C1-bis和C2)进行DLTs评估。

2018年8月至2019年4月，入组了15例初诊的MCL患者。中位年龄为65岁(51～77岁)。所有患者均为III/IV期及结内病变(4例患者肿瘤肿块>5cm)。MIPI评分高中低分别有9、5、1例。1例呈现多形性变异型。我们评估了13例患者的TP53状态，其中1例患者存在TP53突变。13例患者中有2例存在IGHV突变，在8例中未检测到突变。在治疗的前3个月(C1、C1-bis和C2)， 3~4级非血液学级AEs是肝胆病(n = 4；3例有GGT 3度升高， ALT 3度升高和AST 4度升高)、皮疹(n = 1；3级)。3 - 4血液学AEs为淋巴细胞增多症 (n = 1，3级)和中性粒细胞减少(n = 1；4)。根据Cheson 99标准，所有患者（n=15）在第2个疗程均有效（包括7例CR/CRu）。在3周期结束后评估MRD，8例患者达到了BM(n = 6)和/或血液(n = 8)MRD阴性,包括p53突变的患者。7例（包括P53突变患者）患者完成了6个周期治疗,根据Lugano标准达到CR(根据Cheson标准,CR/Cru 6), 且MRD 阴性(所有血液转阴，6例BM转阴，1例未测) 。在最后一次随访（2019年7月)，无患者出现疾病进展，所有患者仍在接收计划中的治疗。

伊布替尼、venetoclax联合obinutuzumab治疗安全性好，初诊MCL患者可实现高的分子水平缓解。

本研究旨在明确将伊布替尼加入诱导和维持治疗在含或者不含自体造血干细胞移植巩固治疗的方案是否能提升患者预后。

本研究纳入65岁以下、组织学确诊、进展期（II-IV期）的初治MCL，按1:1:1随机分组。在对照组A，患者接受R-CHOP/R-DHAP方案交替诱导治疗，续贯清髓性移植巩固治疗。在A+I试验组，将伊布替尼加至R-CHOP周期中(560mg，d1-19)，并维持治疗2年。在I试验组，与A+I组进行相同的诱导和维持治疗，但不进行大剂量化疗+ASCT的巩固治疗。根据国际临床常规，应当在所有研究组增加利妥昔单抗维持治疗（每2月1次，最多3年）。

本研究的主要研究目标为通过对比三组的无失败生存期（FFS），寻找最优方案作为未来标准治疗方案。次要研究目标包括三种治疗方案的疗效以及伊布替尼在诱导免疫化疗和维持治疗的安全性与耐受性，其他终点包括ORR、CR率、PFS、OS、不良事件（包括累计SPMs发生率），此外，基于患者特异性PCR法检测的微小残留病也是研究终点之一。

截止2019年7月30日，已有511例患者（研究预计样本量为870例）在欧洲12个国家入组。同时，最初50例患者的安全性分析结果显示，2个试验组在血液学和其他毒性方面与对照组无显著差异，在诱导治疗阶段未出现明显的治疗推迟。

维持治疗显著影响MCL患者的预后，但最佳策略尚未确立。本研究对初治MCL诱导治疗后伊布替尼维持（I-M）治疗疗效及安全性这项多中心II期临床试验的初步结果进行报道。

研究纳入一线接受免疫化疗±自体干细胞移植（autoSCT）后达到完全或部分缓解（CR / PR）的MCL患者，I-M 560mg/d，最多达4年。主要目标是3年PFS率，次要目标是PR向CR转化情况、4年OS以及治疗相关毒性。

共计36例患者纳入分析，中位年龄60岁（范围46-90），男性28例（78％），进展期患者28例（78％），9例伴结外病变（25％）。诱导治疗后33例（92％）和3例（8％）分别获得CR和PR，其中1例患者在I-M过程中出现 PR至CR转化。I-M开始后中位随访时间24.5月，1例疾病进展（PD），2例死亡（1例因房颤停用I-M 2年后出现肝胆管癌，另外1例原因不明）。20/36（56％）例接受伊布替尼维持治疗（中位周期24程，范围1-52）。 16例停用伊布替尼（其中3名患者完成了4年的I-M治疗）。余下13例停药的患者中，治疗相关不良事件（TRAEs）10例（77％），子宫癌（n = 1），PD（n = 1）和未知原因死亡（n = 1）（表1） 。房颤/房扑导致50％（n = 5）TRAEs性停药，9（25％）因出现下列TRAE需要永久降低剂量：中性粒细胞减少症（n = 3），肌痛（n = 2）和疲劳（n = 2）。总而言之，治疗相关不良事件（TRAE）导致25例（69％）剂量减少/中断/停药。截止至2019年7月，在不同时间点对12名患者进行了MRD评估。在这12例患者中，入组前BR诱导6例，基于阿糖胞苷方案诱导5例，R-CHOP诱导1例，5例入组前接受autoSCT巩固治疗。在启动I-M之前患者MRD阴性9例，MRD状态不确定3例。不确定的结果对应于总细胞计数低于检测和定量的细胞水平。1个月后，MRD状态不确定的患者被确认为MRD（-）。 12例中3例（25％）在I-M期间转化为MRD（+）。第1例恢复为MRD（-）状态，并在＞3年I-M后保持MRD（-）且达到临床CR。第2例在I-M之前接受了hyperCVAD治疗并达到PR，该患者在进行MRD检测和临床PD之前因中性粒细胞减少多次中断减少剂量，导致I-M 9个月后停止治疗。第3例在I-M之前接受R-CHOP + autoSCT 治疗并达到PR，尽管I-M≥2年后发生了MRD转换，但仍维持PR。与I-M相关的显性和非显性克隆的动态变化的进一步分析正在进行中。

I-M对一线免疫化疗± autoSCT有治疗应答且毒性可控的MCL患者中是可行的，其安全谱与已知的伊布替尼相符。NGS可用于诱导和维持治疗后MRD的评估，并表明大多数患者在强化诱导治疗后MRD呈阴性。

BTK抑制剂伊布替尼（IB）和BCL-2抑制剂venetoclax（VEN）联合治疗在R/R MCL II期AIM试验（Tam et al，NEJM 2018; NCT02471391）取得了极好的16周完全缓解率（CRR）（主要终点；62%），高于目前批准的二线IB单药治疗。我们通过额外的21.6个月的随访来更新结果，并报告选择性中断治疗的患者的结果。

纳入R/R MCL患者（R/R；n = 23）或未接受过治疗但不适合化疗（n = 1）的MCL患者。 患者先以IB 560mg / d的剂量治疗4周，然后逐周地将VEN增加至400mg / d。最初，计划让患者保持使用IB和VEN，直到疾病进展或出现无法接受的毒性为止。随后的修订允许患者在达到MRD阴性CR的情况下，选择性地中断两种药物。 使用外周血MRD流式检测和常规CT扫描密切监测选择中断治疗的患者，并允许其在MRD复发或临床进展时再次启用两种药物治疗。

中位年龄为68岁（范围为47~81），先前治疗的中位数为2（范围为0~6），并且TP53的突变率为50％。正如先前所报道的，流式MRD阴性率和ASO-PCR MRD阴性率分别为67％和38％。目前的中位随访时间为37.5个月（范围1.4~45.3），未达到DOR和TTP的中位值，估计的30个月时DOR和TTP分别为74％和60％。 中位PFS为29个月（13-NE的95％CI），中位OS为32个月（27-NE的95％CI）。

对于TP53突变的MCL（n = 12）患者，CRR为50％（95％CI 21~79）。在该组中，不使用PET评估的ORR为58％（95％CI 28~85），使用PET评估的ORR为50％（CI 21~79％）。自研究开展以来，TP53异常MCL（不包括1例CRu）的6例应答者的DOR为12 +，24 +，26 +，35 +，36 +和38+月。相反，ATM异常MCL（n = 10）的患者的CRR为90％（95％CI 55~100），ORR为90％（95％CI 55~100）。在ATM异常型MCL的9位有效者中，DOR分别为9 +，9 +，12 +，24 +，31 +，35 +，36 +，37 +和38+月。在13例死亡中，有8例归因于疾病进展。 其他5例死亡中，有2例是由于感染引起的，另外3例分别是由于在PD后由于同种异体移植后发生的心力衰竭、胶质母细胞瘤和移植物抗宿主病而死亡。

在中位治疗18.5个月（范围18~33）后，经PET证实的MRD阴性的完全缓解患者中，有5例选择性中断治疗：1例在7个月后出现影像学进展，其他4例在停药6、13、17和18个月后没有出现临床或MRD进展。

IB-VEN联合治疗的中位PFS为29个月。在MRD阴性完全缓解的患者中，中断治疗是可行的，这为R/R MCL的治疗提供了靶向药物有限时限治疗的前景。 

ZUMA-2旨在评估自体抗CD19 CAR-T细胞治疗KTE-X19在既往接受过1~5线治疗（包括BTK抑制剂）的复发/难治MCL的作用。

主要入组标准为既往≤5线治疗的R/R MCL患者。患者接受目标剂量2× 10⁶CAR T cells/kg的单次KTE-X19注射。主要研究终点为独立评估委员会评估的ORR(根据Lugano)，中期分析疗效终点由研究者根据IWG评效标准进行评估(Cheson, et al. J Clin Oncol. 2007)，次要研究终点为缓解持续时间（DOR）、PFS、OS、AEs发生率、CAR-T细胞血液水平和血浆细胞因子水平。疗效和安全性分析纳入了所有接受了KTE-X19治疗的人群，共60例患者接受了KTE-X19治疗，我们本次报道了随访超过1年的患者数据。

截止2018年5月30日，28例患者接受了KTE-X19并随访超过1年（中位随访13.2个月，11.5~18.5月），中位年龄65岁（50~75岁），86%为男性，43%患者ECOG评分1分，21%为母细胞型，82%为IV期，50%的MIPI评分为中/高危，86%既往接受过4线（1~5线）治疗，57%对末线治疗耐药，20/28例患者有Ki-67资料，中位Ki-67指数为38%（5~80%），8例患者接受了桥接治疗，在桥接治疗后均仍有疾病表现，未获得完全缓解。

研究者评估的ORR为86%，CR率57%。截止2018年5月30日，75%的应答者仍在缓解状态，64%接受治疗的患者获得持续缓解，预测1年DOR、PFS和OS分别为83%、71%和86%，中位值未达。最常见的≥3级不良事件(发生率≥ 20%)为贫血(54%)、血小板减少(39%)、中性粒细胞减少(36%),、中性粒细胞计数减少(32%)、白细胞减少(29%)、脑病变(25%)和高血压(21%)，由Lee等(Blood. 2014)定义的3/4级细胞因子释放综合征（CRS）发生率为18%，主要表现为低血压(14%), 缺氧(14%)和 发热(11%)，3/4级神经系统不良事件（NE）发生率为46%，包括脑病变(25%), 混乱状态 (14%)和失语症(11%)，无5级CRS或NE发生，所有CRS事件和大多数NE（15/17）事件是可逆的。CRS发生和结束的中位时间分别为2天（1~7天）和13天（4~60天），NE开始和结束的中位时间分别为第6天（1~15天）和20天（9~99天）。有1例5级组织性肺炎发生，被认为与预处理方案相关。中位CAR T细胞水平的峰值和曲线下面积分别为99个/µL (0.4 – 2589)和1542个/µL (5.5 – 27239)，在第8至第15天观测到CAR T细胞扩增数量峰值，随后数量逐渐减少

ZUMA-2是首个评估CAR-T细胞疗法治疗复发/难治MCL的多中心II期临床研究，在超过1年的随访后，对没有根治性治疗选择的R/R MCL，接受KTE-X19治疗表现出显著而持久的临床获益，大部分患者都获得了完全缓解，且安全性可控。

伊布替尼已被FDA批准用于难治复发性MCL的治疗，但在临床应用后常出现药物相关不良反应，如腹泻、出血和心房颤动，为了提高BTK抑制剂的安全性，我们致力于开发具有高靶点选择性的新型BTK抑制剂。

Orelabrutinib（ICP-022）是一种新型、强效不可逆的BTK抑制剂。本研究初步报道了orelabrutinib在中国R/R MCL的一项多中心、开放性II期研究结果。主要终点为ORR，次要终点为缓解持续时间（DOR）和安全性。I期试验用于确定用药方案（RP2D，N=20，100 mg，bid，150 mg，qd），II期试验用于RP2D的疗效分析（N=86 150 mg，qd）。根据Lugano标准（2014）评估疗效。共纳入106例R/R MCL患者。截至2019年5月31日，62名患者分别完成了6个疗程（28天一个疗程）的治疗。中位治疗时间为197.5天。

共106例患者在中国22个中心入组并接受治疗。最常见的（>15%）不良反应是血液系统毒性（包括血小板减少和中性粒细胞减少）、呼吸系统感染以及皮疹。常见的（>10%）3级或以上的不良反应是血小板减少（12.3%）。尚无2级及以上出血的报告。未观察到与治疗相关的3级胃肠道或心脏毒性。在106例患者中，25例发生严重的不良反应，其中13例与治疗相关（主要为血液系统毒性和/或感染）。

40例Ⅰ期的患者被分为两组，每组20例。基于更好的ORR和每日一次给药的方便性，选择150mg qd的方案作为RP2D。所有Ⅰ期患者继续接受治疗。在报告时（2019年5月31日），97例患者进行了疗效评估。两种给药方案总体ORR为82.5%（80/97），完全缓解率（CR）为24.7%（24/97），部分缓解率为57.7%（56/97）。病情稳定者占9.3%（9/97）。疾病总控制率达91.8%。6例（6.2%）患者在第1次疗效评估时就出现了疾病进展。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。

在本研究中，orelabrutinib安全性及耐受性好，没有与治疗相关的3级或更高的胃肠道毒性、心房颤动和严重出血的报道。 Orelabrutinib对R/R MCL患者有效。 

在现实世界中长时间使用BTKi受到毒性和获得性耐药性的限制。LOXO-305是第二代高选择性口服非共价BTKi，临床前试验证实可抑制野生型和C481突变的BTK。在此，我们报告了一项针对B细胞恶性肿瘤的首次人体I期临床试验的结果。

这项多中心1/2期临床试验（NCT 03740529）招募经过两线治疗失败或是不能耐受的进展期B细胞恶性肿瘤的患者。 Loxo-305采用每28天一周期的口服用药方案。使用标准的3 + 3剂量递增设计，以MTD / RP2D判定为主要终点。

截至2019年7月26日，共有13例患者（9例CLL和4例MCL）纳入研究，采取3种剂量水平每天用药方式：25 mg（n = 5），50 mg（n = 5）和100mg（n = 3）。中位年龄65岁（51～79），先前治疗的中位化疗方案数为3（2～6）。既往12例（8例CLL，4例MCL）接受化疗+抗CD20治疗； 2例MCL先前接受过自体干细胞移植； 10例（7例CLL，3例MCL）先前接受过伊布替尼治疗（5例不耐受，5例复发），1例也接受venetoclax治疗。7例（6例CLL，1例MCL）可获得分子表征：BTK C481S突变（2例CLL 伊布替尼治疗后）。每日≥50 mg的剂量下，LOXO-305暴露量超过了野生型和C481S突变BTK的IC90值。无DLT发生，所有TEAE均为1-2级。第一个治疗周期和第一个剂量水平（25mg Qd）即表现出临床活性。8例被评估者中，7例观察到肿瘤应答（87.5％）（根据疾病定义标准）：5/5例CLL（1例PR、4例PR-L，其中1例BTK C481S突变既往接受伊布替尼治疗，1例BCL2 G101V突变既往接受venetoclax治疗）和2/3 MCL（2例PR，1例PD预先存在TP53突变）。12/13例患者继续接受治疗，最长达5个月以上。 

LOXO-305的I期数据表现出良好安全性，并提供了对既往接受多种治疗方案的非初治CLL和MCL（包括对现有BTKis和venetoclax获得性耐药）有效的概念验证证据。

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种异质性的疾病，总体特点是诱导缓解率高，但缓解持续时间短，目前治疗中位总生存期小于6年。如何进一步提高MCL的治疗疗效并降低毒性是近年来研究的热点。随着新型靶向药物如BTK抑制剂伊布替尼，Bcl-2抑制剂venetoclax及免疫调节剂来那度胺等的出现，MCL的传统治疗模式受到挑战，一种策略是使用非化疗方案诱导已经证实高效低毒，另外是传统的自体干细胞移植巩固的地位受到挑战，再次是维持治疗使用口服抑制剂的策略较利妥昔单抗使用更为方便，安全性更佳。未来的突破可能在于新型靶向药物改善MCL的治疗模式，有效率及MRD阴性率更高，使MCL成为一种潜在可根治的肿瘤，降低毒性，患者生活质量得到明显改善，生存率得到明显提高。

在今年的ASH会议上，Micheal Wang 教授将更新Window-1的II期临床研究的结果，即非化疗方案诱导（伊布替尼联合利妥昔单抗）续贯短疗程的 R-Hypercvad/MTX对初诊的年轻MCL患者高效低毒（Abs3987）, Geltamo IMCL-2015 II期临床研究同样证实这种无化疗诱导方案对初诊的惰性MCL疗效显著，大多数患者MRD转阴。Oasis-C是首个报道使用伊布替尼/venetoclax/obinutuzumab治疗初诊MCL的临床研究，证实三药联合治疗初诊的MCL患者可实现在分子水平上的很高的缓解率。非化疗诱导方案在初诊MCL患者有很好的应用前景，但这需要入组更多的患者及更长时间的随访以进一步确定其疗效，并确定获益人群。

随着新型靶向药物如BTK抑制剂伊布替尼在MCL诱导和/或维持治疗中的使用，自体干细胞移植的巩固地位受到挑战，Window-1 II期临床研究在无化疗方案诱导后行4个疗程的R-Hypercvad/MTX方案作为巩固治疗，结果已经显示出极高的有效率及较低的毒性，但这需要更多的病人数及更长的随访时间以确定高危（如MIPI高危，高Ki-67，复杂核型）患者此种方案是否合适。另外Triangle研究是首个国际、随机、3臂III期临床研究探讨MCL的最优方案，拟进一步明确伊布替尼是否提高了标准一线治疗的疗效，甚至挑战大剂量化疗续贯ASCT的地位，初步安全性结果已经证实较对照组无差异，其临床疗效值得关注。

BTK抑制剂如伊布替尼在MCL突显出卓越的疗效，并已被FDA批准用于R/R MCL。但因其毒性及获得性耐药限制了其在真实世界临床中的应用。研发新一代、强效不可逆、选择性更佳的BTK抑制剂有望使这部分因毒性或获得性耐药的患者从BTK抑制剂中获益。北京大学宋玉琴教授(Abs:755)报道新型BTK抑制剂orelabrutinib (ICP-022)在R/R MCL I/II临床实验中，ORR 82.5%，CRR 24.7%，不良反应主要是血液学毒性，没有发现胃肠道症状及心脏毒性。国外二代BTK抑制剂LOXO-305的I期数据表现出良好安全性，并提供了对既往接受多种治疗方案的非初治CLL和MCL（包括对现有BTKis和venetoclax获得性耐药）有效的概念验证证据。

BTK抑制剂治疗后进展的患者后续挽救治疗疗效非常差，中位生存期只有5.8个月。CAR-T细胞疗法使得血液系统恶性肿瘤治疗发生了革命性的变化，已经批准用于DLBCL的三线治疗，同样在复发难治MCL取得令人鼓舞的结果。本次ASH会议上，在ZUMA-2试验（Abs:754）中，28名患者接受KTE-19治疗并且随访时间大于1年。中位随访13.2个月，ORR86%，CRR 57%，12个月预估的DOR，PFS及OS分别是83%，71%和86%。此外，双特异性抗体REGN1979在复发/难治B细胞肿瘤进一步展现卓越的疗效，在MCL的应用指日可待(Abs762)。

近年来，MCL的新药研究已经有了很多进展，未来高效低毒的方案会进一步改善患者的生存质量、提高生存。