滤泡淋巴瘤（FL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）中较常见的类型，来源于生发中心B细胞，呈惰性过程。目前主要采用以CD20单抗为基础的免疫治疗，疗效较好，总生存（OS）期接近15年，但如果出现早期进展或转化则生存期明显缩短。2018年研究显示，患者的生存随着复发次数的增加而显著下降[1]。2018年美国血液学会（ASH）年会公布多项复发难治FL治疗的最新数据，其中新型免疫治疗及靶向药物仍是关注焦点，现对这些研究进展进行综述及评论。

Leonard等[2]报道AUGMENT研究的最新数据，该研究为Ⅲ期多中心、随机对照双盲研究，比较了利妥昔单抗联合来那度胺（R2）与利妥昔单抗单药在复发难治惰性B细胞淋巴瘤中的疗效。入组358例患者，82%为FL，18%为边缘区淋巴瘤，利妥昔单抗联合来那度胺组178例，利妥昔单抗单药组180例。中位随访28.3个月，联合用药组与单药组完全缓解（CR）率为34%与18%（P=0.001），中位无进展生存（PFS）时间为39.4个月与14.1个月（P<0.000 1）。但3~4级不良反应发生率联合用药组较高（69%与32%）。最常见的3~4级不良反应为中性粒细胞减少（50%与13%）。虽然R2方案提高了血液学不良反应发生率，但其CR率、PFS率等均显著优于利妥昔单抗组，对不适合强化疗的复发难治FL患者可考虑作为选择方案。

针对应用利妥昔单抗复发难治惰性B细胞淋巴瘤人群，本届ASH年会公布奥法木单抗联合苯达莫司汀与苯达莫司汀单药的临床研究结果。入组346例患者，其中69%为FL。中位随访61.1个月。在FL患者中，联合用药组与单药组PFS时间为16.6个月和12.1个月（P=0.107），两组客观有效率（ORR）（73%与75%）及中位OS时间（58.2个月与51.8个月）差异均无统计学意义，显示联合给药未获益。最常见的≥3级不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血及淋巴细胞减少。该研究显示，奥法木单抗联合苯达莫司汀对比苯达莫司汀单药并无获益[3]。

avadomide是新型Cereblon蛋白调节剂，可促进转录因子IKZF1和IKZF3的降解，调节T细胞及NK细胞功能，并具有抗肿瘤作用。本届ASH年会公布了CD20单抗（利妥昔单抗及GA101）分别与avadomide联合的治疗效果。在CC-122联合利妥昔单抗治疗复发难治FL的ⅠB期临床研究中，入组37例复发难治FL患者，既往接受抗肿瘤系统治疗的中位疗程数为3个（1~8个），截至数据发布时，ORR 65%，CR率为22%。最常见的不良反应（出现于≥10%的患者）为中性粒细胞减少（46%）[4]。而在CC-122联合GA101治疗复发难治B细胞淋巴瘤的ⅠB期临床研究中，入组复发难治FL及边缘区淋巴瘤患者58例，其中FL患者38例，中位随访5.4个月，复发难治FL患者的ORR为68%，CR率为42%，中位PFS时间16.6个月。主要的不良反应同样为中性粒细胞减少。CC-122在复发难治FL的ⅠB期临床研究疗效不俗，不良反应可控，未来的临床研究结果值得期待[5]。

PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，由调节亚基p85和催化亚基p110构成。催化亚基p110有4种亚型（α、β、γ及δ）。γ、δ主要表达于淋巴细胞中，而其他亚型则可见于多种细胞[6]。PI3K活性的增加会导致肿瘤细胞增殖。本届ASH年会公布了泛PI3K抑制剂copanlisib的长期随访研究。研究入组142例既往接受≥2次系统治疗的复发难治惰性B细胞淋巴瘤患者，其中FL患者104例，给予copanlisib单药治疗。在随访2年时，FL组患者的ORR率为58.7%，CR率为20.2%。总人群的中位PFS时间为12.5个月（9.0~18.4个月），中位OS时间为42.6个月（36.5个月~未达到）[7]。2017年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准copanlisib上市，用于复发难治FL的三线治疗。

REGN1979是CD3和CD20的双特异性单抗，它可以使内源性T细胞杀伤恶性B淋巴细胞。本届ASH年会同样公布该药的I期临床研究。该研究入组54例复发难治B细胞淋巴瘤进行REGN1979单药治疗，其中复发难治FL患者16例。在接受REGN1979≥5 mg的7例复发难治FL Ⅰ~ⅢA期患者中，总反应率达100%（CR 5例，部分缓解2例），主要的治疗反应为输注相关反应[8]。mosunetuzumab是另一种CD3和CD20的双特异性单抗。其ⅠB期临床研究入组98例复发难治B细胞淋巴瘤，其中复发难治FL 29例。在mosunetuzumab≥1.2 mg组中，18例FL患者接受至少3个月的随访。ORR为61%。主要治疗相关不良反应为细胞因子释放综合征（CRS），但均为1~2级。最常见的≥3级不良反应为中性粒细胞减少[9]。

肿瘤细胞可上调细胞表面CD47的表达，与巨噬细胞表面的配体SIRPα结合，抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，进行免疫逃逸[10]。CD47过表达将导致患者预后不良[11]。因此，CD47抑制剂5F9可促进巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。本届ASH年会公布针对巨噬细胞CD47的免疫检测点抑制剂5F9治疗复发难治NHL的疗效。5F9与利妥昔单抗联合的ⅠB期临床研究，入组22例复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤或FL患者，其中7例为复发难治FL患者，ORR达71%，CR率为43%。在FL组患者中位随访8.1个月时，中位治疗持续时间尚未达到。最常见的治疗不良反应为头痛及输注反应，总体不良反应可控。

FL可持续过表达抗凋亡蛋白bcl-2。venetoclax（Ven）是口服、选择性bcl-2抑制剂，CONTRALTO在复发难治FL人群中，研究评价Ven联合利妥昔单抗方案（Ven+R组）、Ven联合苯达莫司汀及利妥昔单抗方案（Ven+BR组）以及BR方案（BR组）在复发难治FL中的疗效。研究入组复发难治Ⅰ~ⅢA期FL，至少接受≥1线系统治疗的患者，52例进入Ven+R组，51例进入Ven+BR组，51例进入BR组。在接受治疗6个月时，Ven+BR组的ORR达84%，而BR组也为84%，Ven+R组仅为34%。同时Ven+BR组有82%患者出现≥3级不良反应，显著高于BR组的40%及Ven+R组的38.5%，主要为中性粒细胞及血小板减少。由于高比例的不良反应，Ven+BR组有90%患者需要停药或进行剂量调整[12]。因此，Ven+BR组的ORR与BR组类似，但3~4级不良反应的发生率显著升高。

G100是Toll样受体4激动剂，局部肿瘤内注射后可诱发肿瘤微环境的免疫反应，清除肿瘤。本届ASH年会公布G100单药肿瘤内注射或联合程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）的长期随访结果。该研究入组难治复发FL且具有≥2个病灶的12例FL患者。7例接受G100单药肿瘤内注射（G组），5例接受与PD-1抑制剂的联合治疗（G+P组）。G组不良反应均为1~2级，无3~4级不良反应。G+P组有1例患者出现2级甲状腺功能减低，另1例患者出现3级结肠炎/肾上腺受损。在肿瘤细胞TLR4高表达（≥50%）的患者中，G组患者ORR率为17%，G+P组为75%。G组的中位PFS时间为7.4个月，G+P组为11.7个月[13]。总之，在复发难治FL患者中，G100联合PD-1抑制剂的不良反应可控，且可获得较高的ORR及PFS，可用于临床治疗。

ADCT-402是CD19抗体与细胞毒药物SG3199的结合物，可以靶向表达CD19的肿瘤B细胞，对肿瘤细胞进行杀伤[14]。ADCT-402的Ⅰ期临床研究入组复发难治FL及套细胞淋巴瘤（MCL）患者，其中复发难治FL患者15例，既往接受治疗的中位为4线（1~9线）的系统治疗。在15例复发难治FL患者中，ORR为80%（12/15），其中CR达53.3%。在中位随访时间为7.56个月时，中位PFS未达到。最常见的≥3级不良反应为γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平升高（26.7%）、中性粒细胞计数减少（20.0%）及贫血（13.3%）[15]。综上所述，该药在RRFL的Ⅰ期研究达到相当高的ORR率，值得进一步研究及随访。

目前针对复发难治FL的理想治疗方案尚无定论，建议根据患者年龄、一般情况、复发时间、既往接受方案等因素综合考虑并制定个体化的治疗方案。本届ASH年会报道多项复发难治FL的治疗进展，囊括新型免疫治疗、靶向药物及其不同组合的联合方案。我们有理由相信，随着新药和联合治疗方法的不断涌现及对靶向和免疫治疗机制研究的深入，复发难治FL患者疗效有望进一步改善。

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