患者初诊左肺腺癌并胸膜、双肺转移 cT2N2M1a Ⅳa期，基因检测提示EGFR 21外显子L858R突变，PD-L1高表达（SP263：85%+），PS评分2分。既往有研究显示，EGFR突变患者PD-L1高表达率为0.5%~25%，那么当EGFR突变遇上PD-L1高表达，又该如何治疗，是否可以EGFR-TKI联合免疫治疗呢？IO+TKI，理想很丰满，但现实很骨感，既往临床研究显示，帕博利珠单抗联合厄洛替尼或吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变伴PD-L1高表达的患者，其疗效并未超越传统治疗，同时还有可能导致毒副作用的增加。

目前对于EGFR敏感突变的患者，国内外权威指南均优先推荐EGFR-TKI单药治疗，本例患者使用吉非替尼治疗，然而在用药10余天后，患者症状加重，复查发现疾病进展，PS评分3分，通过组织NGS检测并未发现耐药突变。既往多项研究显示，EGFR-TKI原发耐药更多见PD-L1阳性/高表达，PD-L1表达水平越高EGFR-TKI疗效越差，另外有研究显示PD-L1高表达/CD8+有可能导致EGFR-TKI原发耐药，未来在这方面，我们需要更深入地进行探索。

对于EGFR-TKI耐药的患者，二线又该如何治疗？含铂双药化疗是可选策略之一，但患者获益有限，中位PFS在4～5个月。此外，对于免疫治疗单药，其疗效同样有限。那么化疗联合免疫治疗是否能有突破呢？IMpower 130研究显示，EGFR突变患者，化疗联合免疫治疗可能还不够，IMpower 150研究为EGFR突变患者的免疫治疗打开了新的视野，化疗加免疫治疗联合抗血管生成治疗的有效率是化疗+免疫或者化疗+贝伐的两倍，并改善了EGFR突变患者的PFS，同时还改善OS的趋势。

特瑞普利单抗作为君实生物自主研发的PD-1单抗，在肺癌领域开展了多项研究，展现有希望的潜力，其中特瑞普利单抗联合培美曲塞+卡铂治疗EGFR-TKI耐药晚期/复发EGFR突变NSCLC的Ⅱ期临床研究初步结果将在2019年世界肺癌大会上公布。在本案例中，根据患者经济情况、药物可及性、PS评分状况以及参考同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头的Ⅱ期肺癌临床研究设计，经我院肺癌MDT团队讨论后，决定采用改良的IMpower模式治疗，具体方案为：培美曲塞+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗，在应用1疗程后肿瘤缩小，疗效PR，同时患者症状、身体状态逐渐得到改善。

然而在第3疗程后复查，患者胸膜转移瘤较前稍增大，患者出现疾病进展？众所周知，免疫治疗并不同于过往的靶向治疗和化疗。免疫检查点抑制剂并不直接作用于肿瘤细胞，而是通过激活人体自身免疫系统而达到抗肿瘤的作用，免疫治疗存在“超进展”，也存在“假性进展”。既往研究显示，1.8%~6.9%的NSCLC接受免疫治疗有可能出现假性进展，iRECIST建议免疫治疗后出现疾病进展的患者需要再次评估确认。此外症状是否改善、肿瘤标志物的变化、影像学检查以及最重要的病理活检结果可用于鉴别假性和真性进展。

回到本案例中，在患者胸膜转移瘤增大后，给予穿刺活检，病理回报：送检组织镜下为纤维组织，其中见多量泡沫细胞浸润伴淋巴细胞及浆细胞浸润，未见肿瘤。免疫组化：CK（++），CD4（-），CD8（淋巴细胞+），CD38、CD163（泡沫细胞+）。综合考虑为免疫治疗“假性进展”，遂该患者于06-15、07-09继续原方案治疗，07-26复查继续好转，后续治疗后的疗效评价证实肿瘤继续有好转。

回顾本案例，患者在一线使用TKI原发耐药后使用免疫治疗联合化疗加抗血管生成治疗，化疗方案快速起效，控制肿瘤细胞；穿刺活检提示T细胞、巨噬细胞等浸润在组织内，免疫细胞持续杀伤肿瘤，持续起效，显著改善肿瘤微环境，显著改善患者的症状和ps评分。

本案例虽然为个案报道，但显示出特瑞普利单抗联合化疗加抗血管生成治疗在EGFR突变病人一线使用TKI原发耐药后的治疗中显著疗效和良好的安全性，后续值得在此类患者中扩大样本量，做进一步临床研究探索。