黄慧强

教授，主任医师 ，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任
现任中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国CSCO抗淋巴瘤联盟副主席
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
CSCO甲状腺癌专家组组长

Herve Tilly，et al. （Centre Henri Becquerel, University of Rouen, Rouen, France）

Polatuzumab vedotin是一种靶向B细胞受体中的CD79b的抗体-药物偶联物，已被证实在复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤中作为单药或与利妥昔单抗联合均具有抗肿瘤活性。在本研究中，我们对Polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗或奥比妥单抗和环磷酰胺、阿霉素和泼尼松(CHP)用于初诊的弥漫性大B细胞淋巴瘤的安全性和初步活性进行评估。

研究人员在美国和法国的11个医疗中心开展一开放性的非随机研究，包括1b期剂量递增实验和2期扩增实验，招募年满18岁的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。1b期剂量递增实验为“3+3”设计，意在确定推荐的2期剂量。2期扩展实验评估推荐剂量的Polatuzumab vedotin用于新确诊的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的疗效和安全性。患者予以Polatuzumab vedotin+R-CHP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松）或Polatuzumab vedotin+G（奥比妥单抗）-CHP。1b期Polatuzumab vedotin剂量为1.0-2.4mg/kg，前两个疗程的第2天和随后每疗程的第1天给药，21天一疗程，持续治疗6或8个疗程。主要评估指标是安全性和耐受性，并明确Polatuzumab vedotin的最大耐受剂量。

2013年12月4日至2016年7月26日，共招募了85位患者，其中82位被纳入安全性和疗效评估人群，1b期25人，2期57人。在R-CHP队列，2期推荐剂量为1.8mg/kg（未尝试过更高剂量）。66位新确诊的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受2期推荐剂量的Polatuzumab vedotin治疗（45位在R-CHP队列，21位在G-CHP队列）。对于这66位患者，最常见的3级及以上副反应为中性粒细胞减少（20例[30%]）、发热性中性粒细胞减少（12[18%]）和血小板减少（6[9%]）。在70位接受2期推荐剂量的Polatuzumab vedotin治疗的患者中，发生外周神经病变的有19位（27%）1级，8例（11%）2级，2例（3%）3级。随访期间，4位患者死亡：2例与治疗相关（1例房颤并发症、1例感染性休克），2例为病程进展。截止2017年12月29日，采用2期推荐剂量Polatuzumab vedotin治疗的既往未治疗过的患者中位随访时间达到21.5个月（IQR 16.7-24.3）。59位（89%）患者获得总体缓解（51位[77%]为完全缓解，8例[12%]为部分缓解）。

Polatuzumab vedotin与R-CHP或G-CHP联合治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的安全性较高，而且初步疗效较好，有望进行3期试验进一步评估。 

图 Polatuzumab vedotin（1.8mg/Kg）联合免疫化疗（R-CHP或G-CHP）治疗初诊弥漫性大B细胞淋巴瘤的无进展生存（A），总生存（B）及缓解持续时间(C)

John P. Leonard et al. (Weill Cornell Medicine and New York Presbyterian Hospital)

惰性非霍奇金淋巴瘤患者往往对一线免疫化疗反应较好。对于复发患者，普遍采用利妥昔单抗单药治疗。数据显示免疫调节剂来那度胺能提高利妥昔单抗的活性。

本研究为多中心、随机、Ⅲ期临床研究，使用来那度胺联合利妥昔单抗对比安慰剂+利妥昔单抗，治疗复发和/或难治滤泡型淋巴瘤或边缘区淋巴瘤。患者接受12个周期来那度胺或安慰剂，并于第1周期每周一次、第2-5周期第一天接受利妥昔单抗治疗。主要研究终点为每次独立影像学评估的无进展生存率。

总计358例患者被随机分配至来那度胺+利妥昔单抗组(n = 178)或安慰剂+利妥昔单抗组(n = 180)。来那度胺+利妥昔单抗组发生感染(63% v 49%)、中性粒细胞减少(58% v 23%)和皮肤不良反应(32% v 12%)更常见，3或4级中性粒细胞减少(50% v 13%)和白细胞减少(7% v 2%)比例更高，其他3或4级不良事件的组间差异均未超过5%。对比安慰剂+利妥昔单抗组，来那度胺+利妥昔单抗组的无进展生存显著提高（HR, 0.46; 95% CI, 0.34-0.62; P＜0.001），中位无进展生存期分别为39.4个月(95% CI, 22.9-未达)和14.1个月(95% CI, 11.4-16.7)。

来那度胺明显提高了利妥昔单抗治疗复发/难治惰性淋巴瘤的疗效，安全性可控。

图2 无进展生存（A）、总生存(B)对比

表3 治疗相关不良事件

                                               （张宇辰翻译 刘盼盼审校） 

Ramchandren et al. (University of Tennessee and Hospital Duran i Reynals, Barcelona, Spain.) 

Nivolumab是一种抗PD-1的单克隆抗体，已在复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）中表现出普遍和持久的疗效。我们报告来自CheckMate 205实验的队列D的研究结果，该试验评估了nivolumab单药治疗，序贯nivolumab联合多柔比星，长春碱和达卡巴嗪（N-AVD）用于新诊断的cHL。

患有未治疗的晚期（定义为III至IV和具有不利风险因素的IIB）的18岁及以上的cHL患者纳入该多中心，非比较性II期试验的队列D研究。入组患者接受nivolumab单药治疗4疗程，序贯12疗程N-AVD，每2周为1疗程，nivolumab以240mg静脉内给药。主要研究终点是安全性。疗效终点包括客观反应率（ORR）和修正的无进展生存期（mPFS）。mPFS定义为疾病进展/复发，死亡或至下一次治疗的时间。在可评估患者的霍奇金Reed-Sternberg细胞中评价染色体9p24.1改变和PD-L1表达。

共招募和治疗了51名患者。在诊断时，49％的患者的国际预后评分为3或更高。总体而言，59％经历了3至4级治疗相关的不良事件。10％的患者报告了与治疗相关的发热性中性粒细胞减少症。内分泌免疫介导的不良事件均为1级至2级，不需要高剂量皮质类固醇；所有非内分泌免疫介导的不良事件均得到解决（最常见的是皮疹：5.9％）。在治疗结束时，每个独立放射学审查委员会的客观反应率（95％CI）为84％（71％至93％）；67％（52％至79％）的患者达到完全缓解，5名患者（10％）未做评价并被视为无响应者。最低随访时间为9.4个月，9个月的无进展生存率为92％。在霍奇金Reed-Sternberg细胞中具有较高水平的PD-L1表达的患者对后续的N-AVD治疗具有更有利的有效率（P =0.041）。

Nivolumab序贯N-AVD治疗初治晚期cHL疗效令人鼓舞，安全性好。

图1 （A）每个独立放射学审查委员会（IRC）和研究者在2007年底评价患者在单药治疗，两次联合循环后，治疗结束时的客观反应率（ORR）。 患者总数为51.（B）在治疗结束时，患者中每个IRC的靶病变。

图2 mPFS/独立放射学评论委员会。 mPFS定义为疾病进展，死亡，或下一个治疗的时间，无论对治疗是否应答。

Ian W. Flinn et al (Sarah Cannon Research Institute, Nashville,TN,USA) 

惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）在很大程度上仍然是不可治愈的，对标准治疗耐药的难治性患者往往需要多线治疗。 Duvelisib已经被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于使用过2种及以上系统治疗的复发/难治性（RR）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），以及RR滤泡性淋巴瘤（FL）。Duvelisib是首个口服的磷酸肌醇3激酶-δ,-γ抑制剂，基于它在复发难治非霍奇金淋巴瘤的I期临床研究中表现出来的生物活性，本研究旨在评估duvelisib单药应用于rituximab耐药或放化疗无效的iNHL的安全性和有效性。

入组标准为具有可评价病灶，且对rituximab（单药或联合用药）及放/化疗治疗无效的iNHL患者（FL，SLL或边缘区B细胞淋巴瘤）。 所有患者均给予每天两次口服duvelisib 25 mg治疗，28天一疗程，直到出现病程进展、不可耐受的毒性或死亡。 主要研究终点是使用修订的国际工作组恶性淋巴瘤标准评估的ORR（客观缓解率）。

该开放、全球多中心II期临床试验选入了129名患者（中位年龄65岁;中位治疗方案数为3），ORR为47.3％（SLL，67.9％; FL，42.2％; MZL，38.9％）。 中位缓解持续时间（DOR）为10个月，中位无进展生存期（PFS）为9.5个月。 最常见的治疗相关不良事件（TEAE）是腹泻（48.8％），恶心（29.5％），中性粒细胞减少（28.7％），疲劳（27.9％）和咳嗽（27.1％）。88.4％的患者出现至少3级或更高的TEAE，其中最常见的TEAEs是中性粒细胞减少症（24.8％），腹泻（14.7％），贫血（14.7％）和血小板减少症（11.6％）。

DYNAMO研究结果显示，对于多次治疗且rituximab+放/化疗均无效的iNHL患者，口服duvelisib单药治疗有效和安全性可控，结果与先前的观察结果一致。 对于老年患者及需要更多治疗方法的患者，Duvelisib提供了一个新的口服治疗选择。

图2 整体有效率 

图3  瀑布图 

图4 DOR、PFS和OS情况

Anas Younes et al. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY) 

伊布替尼在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)non-GCB亚型中显示出不错的疗效。本项双盲III期临床研究旨在评估伊布替尼和利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)在初治DLBCL non-GCB亚型中的疗效。

患者按照1:1的比例被随机分为伊布替尼(560毫克/天，口服)加R-CHOP组，或安慰剂加R-CHOP组。主要终点是意向性治疗人群以及ABC亚型患者的无事件生存率(EFS)。次要研究终点包括无进展生存(PFS)，整体生存(OS)和安全性。

共有838例患者随机分配到伊布替尼+RCHOP组（n=419）或安慰剂+R-CHOP组(n=419)。中位年龄为62.0岁；75.9%的可评估患者为ABC亚型。两组患者基线特征无明显差异。伊布替尼+R-CHOP并没有提高ITT（HR，0.934)或ABC(HR，0.949)患者中的EFS。一项早先的研究表明，年龄与治疗之间存在着显著的相互作用。在60岁以下的患者中，伊布替尼联合R-CHOP改善了EFS(HR，0.579)，PFS(HR，0.556)和OS(HR，0.330)，并仅轻微地增加了严重不良事件发生率(35.7% v 28.6%)，但接受至少6个R-CHOP周期的患者在治疗组间的比例相似(92.9% v 93.0%）。在60岁或60岁以上的患者中，伊布替尼加R-CHOP组EFS、PFS和OS更差，加重了不良事件发生率(63.4% v 38.2%)，并且接受至少6个周期R-CHOP的患者的比例减少(73.7% v 88.8%)。

本研究未达到ITT或ABC人群的主要终点。然而，年龄60岁以下的患者中，伊布替尼加上R-CHOP改善了EFS、PFS和OS，并具有可控的安全性。在年龄在60岁或以上的患者中，伊鲁替尼+R-CHOP增加了毒性，导致了R-CHOP方案的耐受变差以及预后不良。有必要开展进一步的研究。

图2  无事件生存率（EFS）和总体生存率（OS）的K-M生存曲线。(A)研究者评估EFS，意图治疗（ITT）人群。(B)研究者评估EFS，ABC亚型人群。(C)OS、ITT人群。HR，危险比；R-CHOP，利妥昔单抗+环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松。

John C. Byrd et al. (The Ohio State University Comprehensive Cancer Center)

伊布替尼是一种每日口服一次的Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂，极大提升了慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的预后。Ⅲ期临床研究RESONATETM对比了伊布替尼单药和奥法木单抗单药治疗高危、复发CLL患者的疗效，为伊布替尼在美国和欧洲的批准提供了支持。本研究分析了RESONATE研究人群的远期随访结果，观察到持续存在的更优无进展生存（PFS）(HR 0.133; 95% CI, 0.099-0.178)，总生存获益继续存在(HR 0.591; 95% CI, 0.378-0.926)，但与奥法木单抗组患者交叉至伊布替尼组前观察到的幅度有所减小(HR 0.426; 95% CI, 0.220-0.823)。值得注意的是，患者对伊布替尼的总有效率随时间推移而增加，对91%的患者有效。伊布替尼组的PFS获益与基线风险因素无关，但对比先前接受过＜2线治疗的患者，接受过≥2线治疗的患者PFS较短，存在TP53或SF3B1基因突变也表现出更短PFS的趋势。伊布替尼组的中位PFS为41个月，其中46%的患者仍在治疗中，中位PFS为44个月。3级及以上不良事件发生率随时间推移总体下降，仅导致小部分患者因此终止治疗。伊布替尼组中有27%的患者因疾病进展终止治疗。本研究结果为伊布替尼治疗复发/难治CLL的疗效持续性和安全性提供了支持数据，当研究中某种治疗方案已明确表现出更好获益时，研究规定应允许患者交叉至该组。临床研究编号NCT01578707。 

图1 无进展生存对比

图5 总生存对比

图3A PFS对比：≥2线先前治疗 vs ＜2线

图C PFS对比：TP53基因突变情况

图D PFS对比：SF3B1基因突变情况

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤的一种最常见的亚型。大多数复发发生在诊断后的前2年内。利用18F-FDG PET进行早期疗效评估或可尽早调整治疗方案，从而防止无效治疗和不必要的副作用。本文目的在于评价视觉评估的中期18F-FDG PET在一线免疫化疗治疗的DLBCL患者中无进展生存(PFS)或无事件生存(EFS)的预测价值。

在Pubmed、Embase和Cochrane Library进行了检索以用于系统回顾和meta分析，时间截止至2017年7月11日。根据中期PET结果没有治疗适应的调查定性中期PET疗效评估的前瞻性和回顾性研究都被纳入。主要终点是两年PFS或EFS。预后和诊断措施分别利用合并风险比和分层sROC曲线来进行提取和分析。采用meta回归研究协变量效应。

包含2255例患者的18项研究中合并危险比为3.13（95%可信区间为2.52– 3.89），95%预测区间为1.68-5.83。在对2366例患者进行的19项研究中，对于缓慢进展的阴性预测值超过80%(64-95)，但敏感性(33-87)、特异性(49-94)和阳性预测值(20-74)分布较宽。

本研究表明中期18F-FDG PET对DLBCL患者有预测价值。然而由于缺乏完整资料和样本量小而影响亚组分析。部分临床试验结果不够令人满意，因此，在临床建立一种成功的风险分层方法之前，仍需进一步提高中期PETCT阳性预测值水平。

表3 研究结果，预后和诊断信息

图2 单变量风险比森林图 

图3 sROC曲线

鸣谢：特别感谢刘盼盼教授的鼎力支持！