• 百时美施贵宝 欧狄沃（纳武利尤单抗），适应症：二线非小细胞肺癌
  

• 默沙东 可瑞达（帕博利珠单抗），适应症：黑色素瘤、转移性非鳞状非小细胞肺癌

• 信达生物 达伯舒（信迪利单抗），适应症：经典型霍奇金淋巴瘤

• 君实生物 拓益（特瑞普利单抗），适应症：黑色素瘤

• 恒瑞制药 艾立妥（卡瑞利珠单抗），适应症：经典型霍奇金淋巴瘤

1. 2018年6月15日：第一款PD-1抑制剂获得NMPA批准

2018年6月15日，BMS的纳武利尤单抗（欧狄沃）正式获得中国药品监督管理局批准，适应症为用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

2018年6月15日，万众期待的第一款PD-1抑制剂获得NMPA批准

纳武利尤单抗获批基于一项名为CheckMate-078的关键、随机III期临床研究。该研究是第一个在中国启动的PD-1抑制剂临床研究，90%为中国患者，其主要终点为总生存期（OS）。其结果显示：使用纳武利尤单抗生存获益显著，与化疗相比，纳武利尤单抗可降低死亡风险32%；无论PD-L1表达与否，所有鳞癌以及非鳞癌患者均能生存获益；欧狄沃的客观缓解率（17%）是多西他赛组（4%）的四倍；有效性及安全性与国际大型多中心III期临床研究（CheckMate-017/057）结果一致，东西方人群无显著差异；在鳞癌和非鳞癌患者中，纳武利尤单抗都能大幅降低HR（风险比），鳞癌患者的获益更加明显。该研究主要研究者吴一龙教授于2018年4月，在AACR口头报告CheckMate-078的研究结果。也正是基于该研究结果，纳武利尤单抗成为了目前被证实为中国经治晚期非小细胞肺癌患者带来长期生存获益的PD-1抑制剂。

纳武利尤单抗应用于临床后，积累和提炼了目前所有PD-1抑制剂中最多的真实世界数据，能为临床提供更多的指导。基于来自法国、意大利、西班牙、俄罗斯、阿根廷及中国台湾EAP（Expanded Access Program）的真实世界研究数据，纳武利尤单抗的疗效和安全性与既往临床试验一致。

2019年6月12日，未经确认的消息提示纳武利尤单抗获得药品审评中心（CDE）的临床试验默示许可，拟增加胃或食管连接部腺癌适应症，用于治疗既往接受国两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性或胃食管连接部腺癌患者。

2 . 2018年7月25日：第二款PD-1抑制剂帕博利珠单抗获批

2018年7月25日，默沙东的帕博利珠单抗（Keytruda）获得国家药品监督管理局批准，用于治疗一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者。成为继百时美施贵宝纳武利尤单抗之后第2个正式在中国上市的PD-1/PD-L1单抗类药物。

适应症的含有理解为，确诊为局部晚期或转移性黑色素瘤的患者，一线治疗无效后，不可手术切除或者远端转移的，可以使用帕博利珠单抗。帕博利珠单抗的批准基于一项名为 Keynote-151的中国局部晚期或转移性黑色素瘤受试者中的Ib期研究。

2019年3月28日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示， PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的适应证正式获批，这是免疫疗法首次在中国获批后扩大适应证。该适应症的获批基于一项名为KEYNOTE-189的phase III临床研究。

KEYNOTE-189为一项随机、对照、双盲设计的III期临床试验，入组616名初治的晚期非鳞NSCLC患者，无EGFR突变或ALK融合基因。患者按2:1随机入组到培美曲塞/铂类联合帕博利珠单抗组（200mg，每3周给药1次，连续4个周期），或培美曲塞/铂类联合安慰剂组。后续可使用帕博利珠单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗，直至35个周期结束。如果安慰剂组患者出现疾病进展，允许交叉至帕博利珠单抗单药治疗。主要研究终点是OS和PFS，通过独立设盲的影像学评估委员会评估。中位随访时间10.5个月，帕博利珠单抗联合化疗组12个月预计OS率为69.2% (95% CI, 64.1-73.8)，安慰剂联合化疗组为49.4% (95% CI, 42.1-56.2)；HR为0.49; 95% CI, 0.38-0.64; P<0.001。OS亚组分析中，PD-L1的表达情况不同的亚组均观察到OS的改善。两组的中位PFS分别为：帕博利珠单抗联合化疗组8.8个月(95% CI, 7.6-9.2)，安慰剂联合化疗组4.9个月 (95% CI, 4.7-5.5)；HR为0.52;95% CI, 0.43-0.64; P<0.001。两组3级以上AE的发生率分别为67.2% vs. 65.8%。无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期初治非鳞NSCLC患者，在标准化疗培美曲塞/铂类基础上加用帕博利珠单抗可以显著改善OS，延长PFS。野生型晚期NSCLC的标准一线治疗是以铂类为基础的化疗。对于PD-L1表达≥50%的NSCLC，帕博利珠单抗已取代化疗成为新的一线治疗选择。KEYNOTE-189研究则证实，无论PD-L1表达情况如何，患者都能从帕博利珠单抗联合化疗治疗中获益。

2019年6月3日MSD在2019年ASCO年会上报告了帕博利珠单抗单药治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的5年疗效及安全性数据，该数据来自Ib期 KEYNOTE-001研究，是KEYNOTE系列的首个研究。在这项研究中，初治患者（n=101）使用帕博利珠单抗作为一线治疗的5年总生存率（OS）为23.2%，经治患者（n=449）使用帕博利珠单抗作为后线治疗的5年OS为15.5%。值得注意的是，在肿瘤细胞中的PD-L1表达TPS（肿瘤表达评分）≥50%的患者中，初治患者（n=27）5年OS为29.6%，经治患者（n=138）5年OS为25.0%。此次在中国获批的是非鳞NSCLC，基于III期KEYNOTE-407研究结果，鳞状NSCLC也有望于今年获批。KEYNOTE-407研究结果表明，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗可使转移性鳞状NSCLC患者死亡风险降低36％。联合治疗组中位OS为15.9个月（95％CI，13.2-无法评估），单独化疗组为11.3个月（95％CI，9.5-14.8）（HR，0.64; 95％CI，0.49-0.85; P = .0017）。并且OS获益与PD-L1的表达水平、紫杉烷的选择、年龄、性别和ECOG表现状态无关。

3. 2018年10月1日：肿瘤免疫治疗Checkpoint学说获得2018年诺贝尔生理学或医学奖

2018年诺贝尔生理学或医学奖于当地时间10月1日揭晓。上午11时30分，诺贝尔生理学或医学奖评委会秘书长托马斯·佩勒曼在瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔大厅宣布，将2018年诺贝尔生物学或医学奖授予美国德州大学安德森癌症中心的詹姆斯·P·艾利森(James P. Allison  )和日本免疫学家本庶佑(TasukuHonjo)教授，以表彰他们发现了抑制免疫负调节的癌症疗法。

詹姆斯·阿里森（James P Allison）教授

James Allison 教授是CTLA-4的发现者。没有CTLA-4，肿瘤免疫治疗checkpoint的故事是不完整的，也不会有2017年诺贝尔生理学或医学奖。James Allison博士现任德克萨斯大学免疫学系教授和主任，德克萨斯大学MD安德森癌症中心免疫治疗平台执行主任，他最大的贡献是发现了CTLA-4受体对T细胞的抑制作用。2014年获生命科学突破奖、唐奖生技医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖、2015年获拉斯克临床医学研究奖。CTLA-4蛋白刚被发现的时候，大家都把它当做是众多免疫调节分子之一，没有引起足够的重视。1996年3月，James教授在Science上发表论文，首次证明针对CTLA-4的抗体能够治愈实验小鼠体内的恶性肿瘤。他把这个治疗思路称为检查点阻断（Checkpoint Blockade），但是当时感兴趣的人寥寥无几。接下来的两年时间里，James教授向生物技术公司和大型制药公司推销自己的研究成果，希望有企业能够开发抗体，以阻止人体内相同的细胞目标生长。

直到1999年James教授与Medarex 共同研发CTLA-4 抗体，开发出了全人源化的CTLA-4抗体。2011年，美国FDA批准Yervoy（ipilimumab）用于治疗黑色素瘤，了却了James教授的一桩心事。业余时间，James教授爱好口琴表演，喜欢蓝调摇滚，把自己的乐队起名为Checkpoints乐队，更厉害的是把自己的车牌号取名为TEXAS CTLA-4，毫无疑问，CTLA-4不论在哪里，都是James教授的一生挚爱。

本庶佑（Honjo Tasuku）教授  图片来自kyotoprize.org

PD-1基因由日本京都大学本庶佑（Honjo Tasuku）教授团队于1992年通过消减杂交技术首次发现，表明PD-1基因是免疫球蛋白超家族中的新基因，该基因的活化可能参与经典的程序性细胞死亡，并认为PD-1基因是细胞死亡的诱导者。研究结果发表于1992年的EMBO Journal第11卷。本庶佑（Honjo Tasuku）教授现任京都大学客座教授，日本学士院会员，美国国家科学院外籍院士。从1996年到2016年期间，小野制药与本庶佑教授共同申报了8项关于PD-1、PD-L1或PD-L2的专利，成为8项专利的共同拥有者。2014年本庶佑教授在台湾获得唐奖接受采访时，分享了1992年首次发现PD-1基因与nivolumab的批准上市的经历，说到PD-1基因是当时他的一名研究生Dr. Yasumasa Ishida发现的，起初并没有想到PD-1抑制剂会成为治疗肿瘤的药物。直到2002年发现PD-L1表达于多个肿瘤时，预测阻断PD-1通路可能是肿瘤治疗的一个方向。坚定了继续研发的免疫通路抗肿瘤药物的信心，最终于2014年4月把PD-1抑制剂（nivolumab）变成了可用于临床治疗的药物。

4. 2018年12月18日与27日：第一款和第二款国产PD-1获批

2018年12月18日，据药监部门官方信息，首个国产PD-1单抗特瑞普利单抗注射液(拓益)上市。该款PD-1抑制剂是我国企业独立研发、具有完全自主知识产权的生物制品创新药品，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。

黑色素瘤在我国近年来呈现快速增长趋势，为发病率增长最快的恶性肿瘤之一，每年新发病例约20000例，死亡率也呈逐年快速上升趋势，已经成为严重危及我国人民健康的疾病之一。在治疗方面，一线治疗失败的黑色素瘤患者目前缺乏有效的标准治疗方案。特瑞普利单抗的临床试验结果显示，治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者的客观缓解率达17.3%，疾病控制率达57.5%，1年生存率达9.3%。

2018年12月27日。国家药品监督管理局正式批准信达生物和礼来制药联手开发的PD-1抑制剂信迪利单抗注射液（达伯舒）上市，针对的适应症是至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。信迪利单抗的获批基于ORIENT-1研究的结果，在2018年中国临床肿瘤学年会（CSCO），信达生物公布了信迪利单抗用于治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤治疗的关键性ORIENT-1研究的结果：客观有效率为80.4%，包括33.7%的患者肿瘤完全消失，疾病控制率97.9%。ORIENT-1是迄今为止中国入组人数最多的复发或难治性经典型例淋巴瘤（cHL）研究，一共招募了96位放疗与ASCT在内的≥2线治疗失败的中国cHL患者，使用信迪利单抗注射液治疗，剂量200mg/人，三周一次。经过IRRC评估，92例患者中有74位患者肿瘤明显缩小，达到客观缓解的标准，客观缓解率80.4%，其中包括33.7%的患者肿瘤完全消失。最常见治疗相关不良事件为发热(39/96, 40.6%)，多发生在首次注射并在1天内恢复；最常见免疫相关不良事件为甲状腺功能减退(19/96, 19.8%)且均为1-2级。

5. 2019年4月26日:《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》发布

随着免疫检查点抑制剂（ICI）适应证逐渐扩大，临床应用人群越来越多，在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者开始更加关注免疫治疗相关不良反应(irAE)。

CSCO准确把握趋势，未雨绸缪，成立CSCO 肿瘤免疫专家委员会，为了保障免疫治疗临床应用的规范化和安全性，于2019年4月26日中国临床肿瘤学会（CSCO）推出了首部《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》（以下简称《指南》）。该《指南》是继ESMO、SITC、NCCN和ASCO四大国际组织发布免疫检查点抑制剂毒性管理共识/指南后发布的全球第五个指南，更是我国首部关于免疫检查点抑制剂治疗的临床管理指南，填补了我国免疫治疗缺乏中国元素的毒副反应管理指南的空白；同时也是首部针对泛瘤种编写的CSCO指南。在目前免疫治疗备受关注和广泛应用的情况下，《指南》的发布，对医护人员乃至患者在了解、发现、及时处理和预防免疫治疗毒副反应等方面都具有重大意义。

《ICIs毒性指南》是中国免疫治疗专家在参考国外共识/指南的基础上，结合中国ICIs的实际情况编写而成，充分考虑了进口或国产ICIs在中国获批数量较少、适应症过窄的实际，具有中国特色。与CSCO制订的其它指南针对某一具体瘤种的诊断和治疗不同，该指南聚焦于适用于ICIs治疗的泛瘤种，且不针对某一个具体的药物，而是基于目前国内外可及的各种ICIs。

该指南的有一下几个特点

首次提出了免疫治疗相关毒性全程管理的4阶梯概念。即在治疗前进行筛查和检查、在治疗中鉴别毒副反应、确诊为毒副反应后进行分级管理和在毒副反应得到控制后重启免疫治疗。

首次对ICIs相关的毒性做了定义。ICIs相关的毒性包括irAEs和输注反应，也包括可能发生的脱靶反应。

对特殊人群使用ICIs的毒性风险做了说明。由于某些特殊人群存在潜在的ICIs相关毒性或其他非预期的毒性风险，所以针对这部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，告知潜在的毒性风险，谨慎选择治疗。基于中国国情，该指南将此部分设置在了第一部分。

首次纳入了皮肤CCEP的管理建议。由于CTCAE_4.03缺乏针对CCEP的分级标准，该指南对CCEP的分级参考了皮肤和皮下组织疾病分级标准。Camrelizumab导致CCEP可分为5型，以“红痣型”和“珍珠型”最为多见；所有报道的CCEP都是G1~G2，绝大部是G1。

对激素使用给出了一整套建议。针对现阶段激素治疗irAEs不足或过度的临床应用现状，该指南对使用时机、基线使用、对疗效的影响、减量方法、加用免疫抑制剂和长期使用带来的副作用等问题进行了完整的阐述。

解决了国外共识/指南部分内容不完全一致的问题。主要包括肝毒性、肺毒性和胃肠道毒性。CSCO结合中国国情，给出了中国方案，有望为进口和国产ICIs在临床上安全使用和超适应症使用保驾护航。对重启免疫治疗需要注意的事项做了特别说明。包括：已经对免疫治疗发生响应的患者可以不再重启免疫治疗；irAEs导致停药后再次使用ICIs导致半数患者再次出现相同或新的irAEs，大部分患者能够恢复；首次irAEs如果需要住院，再次使用时更容易发生irAEs；等等。

归纳了国内外可及的ICIs的毒性特征。由于在不同研究之间无法直接比较几个PD-1/PD-L1抑制剂安全性的差别，该指南基于各个临床研究、系统综述和荟萃分析，提出ICIs的毒性特征由大到小的顺序为：免疫联合免疫>CTLA-4抑制剂>免疫联合化疗>PD-1抑制剂>PD-L1抑制剂。

加入了PD-1/PD-L1抑制剂的中国人群毒性数据。针对中国人群的 irAEs 报道较少，已报道的数据来源于进口和国产ICIs小样本、回顾性的研究，并不能完全反应中国人群的毒性特征，但总体而言中国人群使用ICIs安全性良好。

6. 2019年5月29日： 第三款国产PD-1获批

2019年5月29日，国家药监局批准恒瑞自主研发的程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）上市，获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。同时，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的国际多中心临床研究已获批，将在美国、欧洲和中国同步开展，并有望进入美国FDA加速审批通道。 2018CSCO 学术年会上，恒瑞医药公布了卡瑞利珠单抗治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤、晚期肝细胞癌的两项临床试验结果。截止 2018 年 3 月 18 日（末例受试者入组后 6个月），结果显示，卡瑞利珠单抗治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL) 中展现出积极的有效性和安全性，其中客观有效率达到 84.8%，完全缓解率（CR）达到 30.3%，不良反应可耐受，除反应性皮肤毛细血管增生症之外，其他常见的不良反应与同类产品相当。

2019年6月14日 大叔