口咽癌是我国第四常见的头颈部肿瘤。与其他类型头颈部肿瘤不同，口咽癌疾病诊断、分期与治疗方案的拟定，都需要参考HPV感染状态。

无论是我国《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南2019》的分级标准，还是《NCCN头颈癌指南2019.v1》所依照的AJCC 分级系统（第8版），HPV+患者的疾病分级往往低于HPV-患者。

口咽癌首要临床目标是治愈。现阶段同步放化疗可以实现长期治愈，但患者往往需要经受急性毒性与迟发毒性。严重的急性毒性可能导致治疗中断，并影响疗效。即便患者从同步放化疗的急性毒性中恢复，结束治疗后的迟发毒性依旧是棘手的问题。基于HPV+口咽癌患者现阶段可实现的高治愈率，综合考虑治疗的毒性反应，“降低强度”的治疗理念应用而生，即对原发部位最小侵入范围的手术治疗配合低剂量放疗和化疗。那么，降低治疗强度的理念对于此类患者是否合理？是否真的可以做到维持疗效的同时降低治疗毒性？在具体实践中又该如何实施？

在2019年 ASCO 的Educational Book中国外学者就正反两方面观点进行了阐述与解析。

本次我们请到了上海市第九人民医院朱国培医师以及张霖医师为我们进行观点解析。 

               

朱国培

医师

上海交通大学医学院附属第九人民医院放疗科主任医师，硕士研究生导师                                            长期从事头颈部肿瘤及中枢神经系统肿瘤的放疗及综合性治疗的临床及相关基础科研工作。发表SCI论文及参与编写著作40余篇；作为主要负责人主持包括国家自然科学基金及上海市卫计委和科委的课题数项

               

张霖

医师

上海交通大学医学院附属第九人民医院放疗科
擅长口腔颌面外科常见病的诊治
                   

• 口咽癌传统的全切术与游离皮瓣重建术相结合的方案并发症发生风险较高。而较现今的微创手术，如经口腔激光手术（TLM）及经口腔机器人切除手术(TORS)对于HPV+疾病而言不仅延长了生存期，同时有利于功能保留。目前已有一些前瞻性及回顾性研究支持手术降低强度的治疗，包括对一些大型数据库数据的分析，如国家癌症数据库(NCDB）的数据。

• Weistein GS等人的多中心研究证实了TORS的有效及安全性：手术切缘阳性率与其他术式一致，且有利于生活质量结局的改善。Moore EJ等人的长期随访研究发现，扁桃体癌患者TORS术后功能结局吞咽量表评分无降低，舌根癌患者仅有微小变化。另外，美国西奈山医院系列观察指出，头颈癌患者在接受TORS术后9个月体能状态评分恢复至基线水平。

• 不仅如此，与传统手术相比，微创手术还兼顾了生存获益。一项前瞻性多中心研究纳入204名（90%HPV+）根据UICC/AJCC（第7版）诊断为III/IV期口咽癌患者，这些患者接受TLM及颈部手术，这些患者3年总生存率与无病生存率分别为86%、82%，局部控制率为97%，87%的患者吞咽正常或仅有偶发性吞咽异常。在该队列中，58%患者需要辅助放疗，16%患者需要辅助同步放化疗，而患者辅助治疗强度越大，吞咽评分越差。

• 这些基于医疗数据库的非随机化前瞻性或回顾性研究提示降低强度治疗可改善功能结局，且不恶化肿瘤学结局。

• 然而需要明确的是，降低手术强度的治疗不适用于明确需要同步放化疗的患者，或治愈率在85%以下的患者。

• 对于原发病灶较大，或原发病灶无法准确限定的，以及无法实现微创手术的患者，明确需要接受同步放化疗治疗。对于这些患者，减少毒性较大的系统治疗或降低放疗剂量可能实现毒副作用的降低，可以从两个方向进行方案优化。

• 第一种情况是在同步放化疗中，调整化疗药物（如顺铂）的剂量，或优化联合放疗的系统治疗方案。RTOG 0129研究考察了降低顺铂剂量（2剂 vs 3剂）联合强化加速放疗 vs 标准放疗。结果提示，减剂量顺铂+加速放疗并未缩短患者生存。RTOG研究者随后在RTOG 1016研究中考察了HPV+口咽癌患者接受加速放疗+减剂量顺铂或相同放疗方案+西妥昔单抗的治疗效果。研究显示西妥昔单抗组5年总生存率为77.9%，低于顺铂组的84.6%；西妥昔单抗组的无进展生存（PFS）与局部控制率也低于顺铂组。但该研究未能选取有利的风险患者亚群，以及ECOG为0分的患者。综合其他研究，如De-ESCALaTE研究提示，对于未经选择的HPV+口咽癌患者，基于加速放疗方案，200mg/㎡顺铂2剂给药方案可能优于西妥昔单抗。

• 第二种情况是通过诱导治疗降低放疗剂量。ECOG 1308研究是一项单臂研究，该研究中使用顺铂、紫杉醇、西妥昔单抗作为诱导化疗方案，并根据诱导治疗的缓解情况选择放疗剂量（54~60Gy）。研究结果显示，使用54Gy放疗剂量的患者吞咽功能异常和放疗后疼痛减少。对于非吸烟者与非T4疾病患者（不具备危险因素），未观察到疾病复发。

• 需要强调的是，筛选患者同样是放化疗降低强度治疗的重要前提。虽然我们发现2018年UICC/AJCC第8版分期标准更新后，HPV+口咽癌患者疾病分级有所下降，但这些分期修订是基于多模式的临床治疗，对于单一模式的临床治疗指导作用有限。除此之外，应基于临床循证而非单纯依靠疾病分期来指导治疗决策，而采用符合临床研究入组患者的临床特征。

• 2018年一项研究从国家癌症数据库(NCDB)选取了2463名口咽癌患者，均为UICC/AJCC第8版）分期标准为Ⅰ期低危或中危患者，接受单纯手术或手术+术后辅助化疗或同步放化疗。值得注意的是，其中33%的患者已接受降低强度的治疗。在低危患者中，单纯手术组4年总生存率为93.0%，手术+放疗组为95.6%，手术+同步放化疗组为93.0%；在中危患者中，三组患者比例分别为92.2%、93.3%、93.2%。通过多变量分析发现，无论是低危还是中危患者，三组患者生存期均无差异。然而，在NCDB中2010—2013年1487名cT1N2a-2b或cT2N1-2b期的HPV+口咽癌患者中65.4%在初次手术后需要术后同步放化疗。该研究呈现的这些数据强调了降低强度治疗策略选择患者的重要性。

• 另外一项源自NCDB研究则对比分析了伴或不伴高危特征口咽癌患者术后辅助放疗或同步放化疗的生存情况，该研究中72%的患者为HPV+。在不伴高危特征的口咽癌患者中，术后辅助放疗2年生存率为100%，同步放化疗为98%。但在伴高危特征的口咽癌患者中，术后放疗与同步放化疗组患者生存率分别为89%、93%。该研究结果提示HPV+口咽癌患者在风险分层筛选后降低强度治疗的临床价值与潜力。

• 现阶段，多项正在进行的大型前瞻性随机对照研究试图证明手术联合降低强度辅助治疗的可行性，如ECOG3311研究（NCT01898494）、PATHOS研究（NCT02215265）、ADEPT研究（NCT01687413）。

• 尽管越来越多的证据支持手术在HPV+口咽癌降低强度治疗中的价值，但依旧有许多与降低强度治疗相关的因素有待明确。至关重要的是，通过理解与复发相关的风险因素，以及明确个体癌症患者的基因组决定因素使得降低强度治疗变得个体化。

• 分层标志性的研究是RTOG0129，该研究明确了低、中、高危口咽癌患者对于同步放化疗的疗效。低危患者定义为HPV+且吸烟＜10包年，这一部分患者3年、8年总生存率分别为93%、81%，有利于降低强度治疗的实施。然而在HPV+口咽癌患者中，36%为中危患者（吸烟＞10包年，或多个淋巴结转移和/或淋巴结＞6cm），该部分患者3年总生存率显著低于低危患者，为71% 。

• 吸烟这一风险因素在HPV+口咽癌患者中普遍存在。吸烟对于生存期是最为强烈的较差的预后因素。2015年数据显示，我国男性吸烟率为48.7%。2018年东亚一项多中心病例对照研究显示，头颈癌患者65.3%有吸烟史，其中48.1%的患者日吸烟量在1包以上。由此可以估计，我国HPV+口咽癌患者，尤其是男性，有相当一部分患者至少为中危人群。中危人群生存率较低，提示实施降低强度治疗应慎重。

• 尽管HPV+口咽癌对于初始治疗治疗缓解率较高，但依旧需要密切关注疾病复发，其2年复发率为13%~25%，8年复发率为36%。一项Ⅲ期临床研究表明，西妥昔单抗+放疗治疗头颈鳞癌在远处转移风险方面，并未显示出优于顺铂的结果。近期的RTOG 1016研究及De-ESCALaTE研究显示，在放化疗中将顺铂替换为西妥昔单抗，尤其对于中危患者，可能对远处转移率及总生存造成不良影响，因此需要长期随访以评估降低强度治疗对于临床肿瘤学结局的影响。

• 近些年，临床医生对于经口腔微创手术治疗口咽癌的热情逐渐升高，然而此类手术存在局限性。临床上倾向于对T分期早期HPV+口咽癌患者实施微创手术，但在初次手术后可能需要再次手术。

• 口咽癌病灶的术语定义以及手术方法尚未做到标准化。如对于切缘阴性的定义尚未统一。NCCN指南建议＞5mm为阴性切缘；然而许多医院的cut-off值在2~5mm，或简单地规定为“在样本边缘无肿瘤组织”。不仅在实践中是如此，在临床研究中对于阴性切缘的定义也不同。如ORATOR研究(NCT01590355)设定2mm为阴性切缘，ECOG 3311研究则设定3mm为阴性切缘。从解剖学结构上来讲，侧咽壁可以实施较窄的切缘，在扁桃体癌相关研究中已显示出较好的肿瘤学结局。但舌部存在的侧咽壁所不具备的解剖学边界，因此可能需要更宽的阴性切缘。尽管如此，许多研究并未对两类组织进行区分。类似的争议也存在包膜外淋巴结侵犯的评估与预后影响中。

• 随着降低强度的微创手术治渐成熟，这些合理和安全的指标设定可影响辅助治疗的强度，因此最好能够明确界定。最终我们需要对这些手术指标进行统一，并与同步放化疗临床研究中已建立的标准保持一致。

• 因放疗长期并发症的发生与累积放疗剂量直接相关，将放疗剂量降低至60Gy有利于保留吞咽功能。一些临床研究涉及的降低强度治疗方案，是基于增加诱导化疗来降低辅助放疗的强度，如ECOG 1308研究。该研究是一项首次评估紫杉醇+顺铂+西妥昔单抗诱导治疗（3个疗程）联合低剂量放疗（对诱导治疗治疗缓解佳的患者）或标注剂量放疗（对部分缓解或无化解的患者）。但该研究实施过程中出现了种种问题：纳入的80名患者中3名只接受了一轮化疗而被剔除，13名患者严重违反了研究方案；14名患者因3/4级血液学不良反应、神经病变、耳鼻炎而降低顺铂剂量；2名患者因发生3级神经病变而改用卡铂；18名患者在诱导治疗期间因3/4级痤疮样皮疹、黏膜炎和/或低镁血症而调整西妥昔单抗剂量。这些治疗相关不良事件不禁让人心生疑窦：为了降低放疗剂量，增加辅助治疗，但也带来了相关不良反应，这种治疗策略真的值得吗？更不用说这种治疗方案带来的成本的增加和治疗周期的延长。

• 另外，在一些研究中使用了质子放射、标准调强放疗，有研究报道这些放疗方式可减少急性与迟发毒性，尤其是降低吞咽功能异常等与喉部收缩肌肉相关不良事件发生率。临床研究中采用的这些放疗方式无疑增加了医疗花费，这无疑与降低强度治疗减少医疗花费的重要目的背道而驰。

• 再者，许多头颈癌患者将治愈作为治疗的首要目的。绝大多数患者不愿意因治疗方案调整而对生存结局造成任何潜在风险。一项研究表明，35%的患者因潜在的生存率降低风险而拒绝将同步放化疗方案调整为单纯放疗，34%的患者最大接受度是5%生存率降低。因此我们在临床实践中在向患者解释降低强度治疗时，应充分告知患者因治疗方案调整可能对生存结局造成的潜在风险。

• 尽管目前正在进行的HPV+口咽癌降低强度治疗将进一步强化我们为患者进行个体化治疗的能力，但依旧有许多无法解答的问题。

• 研究设计方面，虽然目前一系列研究在同期进行，但这些研究的录入标准存在差别，不仅仅是UICC/AJCC分期标准更新所导致的差别，且在临床结局设定（肿瘤学 vs 功能学/生活治疗指标）及治疗时间上存在明显差别。因此较难在这些研究之间进行比较。

• 此外，许多降低强度治疗研究为非劣性设计，因此可能无法阐明不同方案之间是否存在等效性。在这种情况下需要有足够多的死亡例数以实现统计学差异，否则可能因为置信区间过大而无法排除潜在劣性。

• 在近些年发表的降低强度治疗的临床研究中，观察、随访时间设定较短。如ECOG 1309研究为23个月，Chen AM 2017 Ⅱ期临床研究为30个月，RAVD研究为24个月。而长期毒性，以及远端转移可能在治疗后长达5年时间才会发生。

• 不仅如此，回到最基本的问题——HPV状态的确定。许多研究利用免疫组化检测p16表达，该技术手段具有局限性，因高达20%的p16+患者可能实际上是HPV-。

口咽癌的降低强度治疗旨在降低治疗毒性、改善生活质量的同时维持良好的肿瘤学结局。通过患者筛选明确低危HPV+口咽癌患者，是降低强度治疗的可获益人群，需根据临床病理学因素或个体诊疗策略制定开发评估工具。

对于晚期T4原发病灶、多淋巴结侵犯、吸烟史超过10包年的HPV+口咽癌患者，疾病进展与死亡风险大幅增加，因此不应在此类患者群体中实施降低强度治疗。

对于降梯治疗模式中，局部治疗后的系统治疗策略，随着免疫检查点抑制剂的可及性提高，对于有明确病原感染的口咽癌，应积极探索新的治疗模式，较西妥昔单抗或顺铂治疗有更好的耐受性和提高疗效的可能。事实上，ASCO2019最新公布的KEYNOTE-048研究，以及早前发表的Checkmate-141研究结果显示，PD-1/PD-L1单抗单药用于复发转移性头颈鳞癌一线或二线治疗优于以往标准治疗，在获得显著生存获益、更佳的疾病缓解同时，不良反应发生率大幅降低，并显著改善或稳定维持患者的生活质量。因此，PD-1/PD-L1单抗有望在实现降低强度治疗主要目的（降低毒性反应、改善生活质量）的同时，进一步提升口咽癌患者治疗获益。