• THE BRAF INHIBITOR VEMURAFENIB COMBINED WITH RITUXIMAB PRODUCES A HIGH RATE OF DEEP AND DURABLE REMISSIONS IN RELAPSED OR REFRACTORY HAIRY CELL LEUKEMIA: UPDATED RESULTS OF A PHASE-2 TRIAL

• 时间: 2019年6月14日 12:30 - 12:45

• 地点: Hall 5

约50%的毛细胞白血病（HCL）患者在经过嘌呤类似物治疗后复发。曾证实BRAFV600E激酶突变是HCL的遗传学起因(Tiacci et al, NEJM 2011)，在一项纳入26例HCL患者的临床研究中（Tiacci et al., NEJM 2015），服用中位时间16周的BRAF抑制剂vemurafenib后，总有效率为98%，其中35%达到完全缓解（CR），获得疗效中位时间为8周，但CR患者骨髓中仍残存5%～10%的肿瘤细胞，中位无复发生存时间为9个月。

HCL肿瘤细胞强表达CD20，通过联用vemurafenib和利妥昔单抗靶向耐受vemurafenib的肿瘤细胞来增强疗效。

研究者发起了一项2期单臂单中心临床试验(EudraCT 2014-003046-27),复发／难治性患者服用8周vemurafenib（960mg bid），每2周1次利妥昔单抗（375mg/m² iv），vemurafenib治疗结束后每2周输注1次利妥昔单抗，输注4次作为巩固治疗。CR标准为血细胞计数正常，查体无脾大，骨髓活检和血涂片形态学检查中未见白血病细胞。

该研究共纳入31例患者，中位年龄59岁，既往接受治疗中位数为3，包括8例复发难治（26%）。毒副作用大多为1～2级，无骨髓抑制，而且毒副作用与单独用药时有所重叠。27例患者中有26例（96%）获得CR，其中2例患者在治疗结束时血小板恢复不完全，但不久后恢复正常。2例患者治疗结束后残存脾大，但其他指标在治疗结束后22.5个月和25个月仍维持在CR水平。26例CR患者既往均接受过嘌呤类似物治疗，5例利妥昔单抗治疗后效果不佳，7例接受BRAF抑制剂治疗后复发（5例达到短期PR，2例达到CR）。24例可评估患者中，15例接受4周vemurafenib和2次利妥昔单抗治疗后达到CR。通过等位基因特异性PCR检测微小残留病（MRD）（BRAFV600E等位基因灵敏度：0.05％），26例患者中17例骨髓MRD阴性，其中有8例在利妥昔单抗巩固治疗前达到MRD阴性。

29例可评估患者中83.5%中位无进展生存（PFS）为29.5个月（2～45个月，图1a）。5例患者出现疾病进展并且既往MRD检测均为阳性，其中3例末次采用BRAF抑制剂治疗达到PR疗效。MRD阴性CR病例（中位随访时间30.5个月，17例患者100%）中位PFS显著长于MRD阳性CR病例（中位随访时间24.5个月，9例患者中44%）（p = 0.001;图1B）。在随后的骨髓评估中，16/17（94％）例CR患者在中位时间22.5个月后仍维持MRD阴性状态（12.5～36.5个月）。剩余患者在12.5个月后MRD转为阳性，但治疗结束后38个月仍维持CR状态。

Vemurafenib联合利妥昔单抗治疗方案简便、安全且无骨髓毒性，能使大多数复发/难治HCL患者获得MRD持久阴性。后续有必要开展该方案与当前一线标准化疗方案的随机对照研究。